丙型肝炎与甲状腺功能异常的临床研究

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丙型肝炎（丙肝）是由丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）引起的以肝脏损害为主的一种传染性疾病，其主要传播途径为血液传播[1]。根据WHO报道，全球约有1.85亿人为HCV感染者[2]，感染率约为3.0%，每年新发HCV感染300万~400万例[3]，对人们的生活质量造成严重危害，是潜在的公共卫生问题。中国是世界上感染HCV最多的国家之一，HCV的感染率约为3.2%，高于世界平均水平[4-5]。感染HCV后除了会发展形成肝硬化、肝癌外，近3/4的CHC患者还会出现一系列肝外表现，如非霍奇金淋巴瘤、冷球蛋白血症、迟发性皮肤卟啉症、扁平苔藓、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎等[6-7]。而肝脏在甲状腺激素的活化、失活和代谢过程中起着至关重要的作用[8]。肝功能发生损伤时也会导致血清甲状腺激素改变。本研究通过对95例CHC患者的临床资料进行分析，来探讨丙型肝炎与甲状腺功能异常的相关性及其预测因素。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年1月至2021年12月于云南省第一人民医院诊治的慢性丙型肝炎（chronichepatitisC，CHC）患者95例，其中男50例，女45例。诊断均符合2015年《丙型肝炎防治指南》[9]，所有患者均未曾接受抗病毒治疗。排除标准：①既往甲状腺疾病病史患者；②合并其他类型肝炎感染或其他系统慢性疾病者；③妊娠期、哺乳期患者。删除缺失数据，根据患者血清HCV-RNA表达水平，分为低HCV-RNA组（<105IU/mL）37例，高HCV-RNA组（>105IU/mL）47例；随机选取同期至本院体检的健康者41人作为对照组，既往均无甲状腺疾病病史；3组年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。再根据其是否合并甲状腺功能异常（thyroiddysfunction，TD）分为单纯丙肝组和丙肝合并甲状腺功能异常组，删除缺失及异常值数据，最终选取丙肝合并甲状腺功能异常组14例，单纯丙肝组中随机选取15例；随机选取同期健康体检者15例作为对照组，既往均无甲状腺疾病病史。

1.2研究方法

HCV-RNA定量检测：采用实时荧光聚合酶链式反应测量HCV-RNA，检验试剂由圣湘生物科技股份有限公司提供，检测下限为（5.00E+1）IU/mL。甲状腺功能：选用罗氏公司的Cobas8000生化免疫分析仪及配套试剂，采用电化学发光法进行检测，检验项目包括促甲状腺激素（thyroidstimu⁃latinghormone，TSH）、甲状腺素（thyroxine，T4）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、游离甲状腺素（freethyroxine，FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（freetriiodothyronine，FT3）；正常参考值：TSH0.27~4.20mIU/L、T466~181nmol/L、T31.3~3.1nmol/L、FT412.0~22.0pmol/L、FT33.1~6.8pmol/L；常规检测肝肾功能。

1.3统计学处理

采用SPSS26.0统计软件进行数据分析。定量资料服从正态分布以均数±标准差（x±s）表示，偏态分布以Md（P25，P75）表示。3组数据满足正态分布及方差齐性采用方差分析，满足正态分布但不满足方差齐性采用Welch检验，不满足正态分布的数据采用非参数秩和K-W-H检验，两两比较采用Bonferroni检验。纳入单因素分析有意义的指标采用多元无序logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2结果

2.1慢性丙型肝炎患者甲状腺功能异常的检出率95例CHC患者中，合并TD者共15例，检出率为15.79%。其中，原发性甲状腺功能减退9例（9.47%）；亚临床甲状腺功能减退4例（4.21%）；甲状腺功能亢进1例（1.05%）；亚临床甲状腺功能亢进1例（1.05%）。

2.23组甲状腺激素及生化指标水平的比较3组T3、FT4、FT3、谷草转氨酶（aspartatetransaminase，AST）、谷丙转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、总胆红素（totalbilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLB）差异有统计学意义（P<0.05）；而T4、血糖（glucose，G）、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、TBIL、总蛋白（totalprotein，TP）、尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）差异无统计学意义（P>0.05）。对有意义的指标进行两两比较发现，在对照组和低表达组中，T3、FT4、FT3、AST、ALB、GLB差异有统计学意义（P<0.05）；在对照组和高表达组中，FT3、AST、ALT、DBIL、ALB、GLB、直接胆红素（directbilirubin，DBIL）差异具有统计学意义（P<0.05）；在低表达组和高表达组中，FT3、AST、ALT、DBIL差异具有统计学意义（P<0.05）。纳入单因素分析有意义的指标（T3、FT4、FT3、AST、ALT、DBIL、ALB、GLB）为自变量，分组为因变量，采用无序多元logistic回归分析。结果显示，低表达组与对照组相比，GLB（OR=1.379，95%CI=1.060~1.5793，P<0.05）可能是丙肝患者病毒载量水平升高的预测因素（表3）；高表达组与对照组相比，GLB（OR=1.425，95%CI=1.094~1.856，P<0.05）可能是其预测因素（表4）；高表达组与低表达组相比，FT3（OR=3.543，95%CI=1.472~8.356，P<0.05）可能是预测因素。

2.33组甲状腺激素及生化指标水平的比较3组TSH、FT4、FT3、AST、ALT、ALP、ALB、GLB差异有统计学意义（P<0.05）；而T4、T3、G、TBIL、DBIL、TP、BUN、Cr差异无统计学意义（P>0.05）。对有意义的指标进行两两比较，发现在对照组和单纯丙肝组中，FT3、AST、ALP、ALB、GLB差异有统计学意义（P<0.05）；在对照组和丙肝合并甲功障碍组中，TSH、FT4、FT3、AST、ALT、ALP、DBIL、ALB差异具有统计学意义（P<0.05）；在单纯丙肝组和丙肝合并甲状腺功能障碍组中，TSH、FT3差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

3讨论

甲状腺是人体最大的内分泌腺，其合成和分泌的甲状腺激素是人体的重要激素之一[10]。近年来，由非甲状腺疾病导致的甲状腺功能异常受到越来越多学者的关注。CHC患者中有甲状腺受累的报道[11-12]。甲状腺和肝脏之间有密切联系，肝脏是甲状腺激素代谢转化、脱碘和排泄的重要器官，其合成的甲状腺结合球蛋白（thyroxine-bindingglobulin，TGB）对甲状腺激素的调控也发挥着重要作用[13]。当肝细胞受损时，肝功能发生变化，血清甲状腺激素水平也相应地发生改变。意大利学者AntonelliA等[14]的研究表明，CHC患者最常见的甲状腺功能异常是甲状腺功能减退和自身免疫性甲状腺炎，而在不同的研究中，CHC患者中有2%~13%的亚临床甲状腺功能减退（自身免疫性或非自身免疫性甲状腺功能减退）[15]。本研究得出的研究结果与上述研究结果相似，在上述范围内。张健等[16]研究表明，与对照组相比，慢性丙肝患者血清HCV-RNA表达水平明显升高，高表达组TSH、T3、T4水平明显降低，说明肝脏影响甲状腺激素水平与病毒载量有关；与笔者所得出的结论一致。ShahidM等[17]对HCV-RNA不同病毒载量患者ALT、AST异常检出率进行比较发现，随着HCV-RNA载量的上升，患者ALT、AST异常率增加，且HCV-RNA病毒载量较高患者肝组织损伤较HCV-RNA阴性及载量较低患者更为严重[18]，这与笔者所得AST、ALT随着HCV-RNA载量的升高而升高，且高表达组的AST、ALT与对照组及低表达组相比，差异均有统计学意义结果一致。有学者认为持续丙肝病毒感染可导致纤维化[17，19]，而ALB由肝脏合成，其血清浓度可反映肝脏的合成能力，GLB由机体免疫器官产生，大多在肝细胞外生成，当体内存在病毒等抗原时，GLB生成增加。慢性肝炎和肝硬化患者ALB产生减少，而GLB产生增加，出现两者比值下降甚至倒置[20]，这与本研究结果中ALB随着HCV-RNA载量的升高而降低，GLB升高的结论一致。多因素分析显示，高表达组、低表达组与对照组相比，GLB升高可能是CHC患者出现病毒载量水平升高的预测因素，这是因为球蛋白大部分在肝外细胞产生，主要与人体的免疫力有关系。当人体受到HCV入侵时，免疫系统会对抗外来病毒，球蛋白会升高[20]；而HCV-RNA是反映HCV复制的可靠指标；有研究表明病毒载量与α1和α2球蛋白百分比含量呈正相关[21]。因此，动态监测球蛋白水平在一定程度上可以了解HCV在体内的复制水平。高表达组与低表达组相比，FT3可能是CHC患者病毒载量水平升高的预测因素，分析其原因可能是因为肝脏是甲状腺激素的脱碘、转化的重要场所，肝脏受损时，各种酶的活性降低；另一方面，肝脏病变时，甲状腺结合球蛋白的浓度也发生改变；从而导致甲状腺激素水平变化；同时也有研究表明，HCV病毒复制水平的高低对甲状腺功能有影响[16]；与本研究结果一致。丙肝合并甲状腺功能障碍组与对照组相比，TSH明显升高，而FT4、FT3降低，这说明丙肝患者易患原发性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症；这与AntonelliA等[14]、蒋妮等[22]的研究结果一致。而单纯丙肝组的AST、ALT、ALP较对照组明显升高，说明丙肝患者肝功能损害较正常人严重[23]；丙肝合并甲状腺功能障碍组的AST、ALT、ALP也较对照组升高；所以需要注意对丙肝患者肝功能的保护，以免诱发一系列肝外表现。丙肝合并甲状腺功能障碍组与单纯丙肝组相比，ALT、AST、ALP、TP、ALB、GLB水平的差异均无统计学意义，与霍娜等[24]、丁石梅等[25]的研究结果一致。同时，丁石梅等[25]研究表明肝功能水平不是丙肝患者出现甲状腺功能异常的危险因素；目前，慢性丙型肝炎患者出现甲状腺功能障碍的机制尚不明确，可能与病毒在受影响器官中的浸润、复制、免疫机制[26]及遗传易感性等有关。本研究由于条件限制，未纳入甲状腺抗体等相关指标，需进一步扩大样本例数深入探讨。综上所述，丙型肝炎不仅会导致肝功能异常，也会导致甲状腺激素水平异常，临床工作中应及时抗病毒治疗，定期监测丙型肝炎患者的以上指标，降低丙型肝炎合并甲状腺功能异常的发生率。

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作者:张雅婷 牛奔 苏恒 单位:昆明理工大学附属医院 云南省第一人民医院