时间：2023-03-02 15:08:08
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供方：（以下简称乙方）
甲乙双方本着互惠互利的原则，为明确双方在产品配套过程中的权利义务关系，根据《中华人民共和国合同法》的有关规定，经协商一致，甲方委托乙方制作模具，乙方并成为甲方的模具产品供货者，甲方支付相关费用事宜，达成如下合作协议；
一。制作项目、数量、金额：
1）乙方为甲方开发制作___________模具。模具合计金额：人民币______________元整。大写__________________元整。（含________%的增值税）；交付首样工作期：_______天
2）乙方为甲方制作__________产品。产品价格：人民币_____________元整。大写_________元整。（含________%的增值税）
二。图纸及技术资料的提供：
1）乙方按照甲方要求负责模具设计，计算模具日产能力，并需得到甲方确认方可制作。
2）模具设计所需图纸资料由甲方提供给乙方使用的，须经甲方确认后方可使用。
三。技术要求以及质量要求：
1）模具必须按甲方提供的图纸及制作项目，列明要求制造，保证模具制作出符合要求的产品；
2）更详尽的技术要求见附表，模具也应符合甲方在向乙方提供的其他的技术资料中明示的技术要求以及质量要求；
3）乙方制作的模具应保证产能________万数量产品的使用寿命。
四。模具制造工期：
1）模具制造工作期为________天（第一次交符合功能装配的样件），于________年________月________日前提供全部首样；
2）首样交付后，甲方未提出改模，乙方于15天内（即于________年_______月________日前）向甲方交付合格模具产品；
五。模具验收以及产品验收交付：
1.甲方确认的产品零件图；
2.双方商定，并经甲方确认的技术工艺方案，双方确认的模具技术要求。
3.模具设计图纸以及电子文档。
六。模具产品收货及不合格处理：
乙方所交模具产品经甲方有关部门（技术、质检、使用部门）验收合格方可收货，具工装验收对模具产品验收不合格的，由乙方修正或重做，由于乙方原因制件外观不合格，成型后挠曲、变形而需改良制件成型状况，以及尺寸难以控制造成的零件间配合不良状况引起的修改、制作的一切费用由乙方承担，交货期不变。若乙方设计提供的图纸有误，乙方承担由此带来的全部损失，但是如果产品图纸或模具图纸由甲方提供的，损失由甲方承担，交货期顺延。
七。模具制作费用的支付：
1）签订合同七日内，甲方将模具金额的________%，即________元付给乙方，作为合同定金；
2）模具及模具产品验收合格后，由乙方开具增值税票，甲方收乙方增值税票后，一个月内将模具金额的________%，即________元付清；
3）模具金额的________%作为质量保证金，在模具及模具产品验收后半年内付清。
4）乙方为模具产品甲方的供货者，当甲方订单量达到_______时，乙方必须归还甲方的开模费用。甲方可从乙方的货款中扣出，乙方不得有异议。当模具生产数未达到_______次而无法再生产出合格产品时，乙方必须免费重新开模，继续供货给甲方。
八。知识产权保护以及商业保密承诺：
1）本合同规定模具所有权及知识产权为甲方专有。
2）乙方承诺并保证，对为甲方开发与制作的模具及模具产品（包括图纸等技术资料，零件样品及模具等实物）均不向任何第三方出示、泄露或提供。
3）乙方未经甲方书面许可，不得随意复制为甲方加工的模具。更不得用该模具为除甲方之外的第三方提供制件。否则，甲方视为乙方故意侵犯甲方利益，乙方应该对该故意侵犯甲方利益的违约行为承担一切责任；并赔偿甲方相应经济损失。
4）知识产权未尽事宜由《知识产权保护协议》规定。
九。违约责任：
1）甲方不按合同规定付款，须向乙方支付未付款部分的同期国有商业银行贷款利息。其他情况的违约责任按《合同法》规定执行。
2）乙方非因甲方原因所制作的模具不符合合同要求，乙方应予以修理或重作，其费用由乙方承担，如重作或修理导致不能按期交货的，按不能按期交货处理。
3）乙方不能按期交货的，每延迟一天甲方甲方可按开发模具总造价的_______%，金额_______元作罚金。乙方超过交货期________天，按不能交货处理。
4）乙方不能交货的，本合同终止，乙方须向甲方双倍返还定金。
5）模具在使用过程中，不能达到合同规定要求的，由乙方负责修理或重作及其费用开支，经15天内维修或重作，也不能达到合同规定要求的，乙方赔偿甲方损失。损失的计算标准为该模具的制造费用。
6）乙方违反第八条知识产权保护规定的，应向甲方支付违约金________万元。十一。其它约定：
1）本合同发生纠纷，双方协商不能解决的，提交甲方所在地人民法院裁决。
2）本合同未规定事宜均按《合同法》及相关法规处理。
十二。本合同一式三份，甲方模具制作单位和财务部门各持一份，乙方持一份，具同等法律效力。
十三。本合同有效期为一年，自双方签字盖章生效。
甲方（盖章）：乙方（盖章）：
法定代表人：法定代表人：
委托人：委托人：
购货单位（甲方）：**包装制作有限公司地
址：法定代表人：
电话：供货单位（乙方）：**包装纸品有限公司
地址：法定代表人：电话：
为了增强甲乙双方的责任感，加强经济核算，提高经济效益，确保双方实现各自的经济目的，经甲乙双方充分协商，特订立本合同，以便共同遵守。
第一条模具的名称、品种、规格和质量1、模具的名称：**纸浆模塑模具一套，包括吸浆成型模具一组及热压定型模具一组。2、出产单位：
商标：
3、模具的技术标准（包括质量要求），按下列第（）项执行：（1）按国家标准执行；（2）无国家标准而有部颁标准的，按部颁标准执行；（3）无国家和部颁标准的，按企业标准执行；（4）没有上述标准的，或虽有上述标准，但需方有特殊要求的，按甲乙双方在合同中商定的技术条件、样品或补充的技术要求执行。
第二条模具的包装标准：
第三条模具的交货方法、运输方式、交货期限
1、交货方法：乙方送货，费用由乙方自行负责。
2、运输方式：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。3、到货地点和接货单位（或接货人）＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。4、交货期限：2003年
月
日以前将模具交付甲方
第四条模具的价格与货款的结算
1、模具的价格：6000元人民币/套；2、模具货款的结算：模具交付甲方，待验收合格后，甲方现金给付模具费。第五条甲方向乙方提供模具图纸及该图纸的电子文档（如附件）。第六条模具的工艺要求：模具图纸如附件。
第七条验收方法1、验收时间：；
2、验收手段：；
3、验收标准：；
4、由谁负责验收和试验：；
第八条乙方的违约责任1、乙方到期不能交货，应向甲方偿付总货款的30％的违约金。2、乙方所交模具品种、型号、规格、花色、质量不符合合同规定的，如果甲方同意利用，应当按质论价；如果甲方不能利用的，应根据模具的具体情况，由乙方负责包换或包修，并承担修理、调换或退货而支付的实际费用。乙方不能修理或者不能调换的，按不能交货处理。3、乙方因模具包装不符合合同规定，必须返修或重新包装的，乙方应负责返修或重新包装，并承担支付的费用。甲方不要求返修或重新包装而要求赔偿损失的，乙方应当偿付甲方该不合格包装物低于合格包装物的价值部分。因包装不符合规定造成货物损坏或灭失的，乙方应当负责赔偿。4、乙方逾期交货的，向甲方偿付逾期交货的违约金，并承担甲方因此所受的损失费用。
第九条甲方的违约责任1、甲方中途退货，应向乙方偿付退货部分货款30％的违约金。
2、甲方逾期付款的，应按照中国人民银行有关延期付款的规定向乙方偿付逾期付款的违约金。3、甲方违反合同规定拒绝接货的，应当承担由此造成的损失。4、甲方如错填到货地点或接货人，或对乙方提出错误异议，应承担乙方因此所受的损失。
第十条不可抗力甲乙双方的任何一方由于不可抗力的原因不能履行合同时，应及时向对方通报不能履行或不能完全履行的理由，在取得有关主管机关证明以后，双方另行协商履行期限，并根据情况可部分或全部免予承担违约责任。
第十一条如甲方因生产需要，要求增加该模具数量，其价格另议。第十二条解决合同纠纷的方式：甲乙双方如果发生争议，应当友好协商解决。如协商不成，任何一方均有权将争议提交北京仲裁委员会。按照提交仲裁时该会现行有效的仲裁规则进行仲裁，仲裁裁决是终局的，对甲乙双方均有约束力。第十三条双方本着诚原则签定本合同，若有未尽事宜，须双方另行协商解决，作出补充规定，补充规定与本合同具有同等效力。第十四条本合同一式二份，甲乙双方各执一份。
购货单位（甲方）：（公章）供货单位（乙方）（公章）
代表人：（签字）代表人：（签字）
电话：电话：
地址:地址:
电话:电话:
传真:传真:
联系人:联系人:
经买卖双方友好协商,买方委托卖方加工生产____模具共______套。双方达成如下加工协议
模具基本情况:
产品名称 序 号 零件名称 穴 数(模具类型) 模具单价（RMB元） 交货条件
总价： （含17%增值税）
以上各套模具使用材质：_____________________
(以上模具用料由卖方提供)。
一、双方的权利及责任：
买方责任及权利如下：
1. 买方负责交付给卖方本项目的研发进度要求及计划，并尽可能地提供项目的销售预测。
2. 买方负责交付给卖方执行本合同所需的产品设计图纸和其他相关技术资料，并且负责技术方面的支持工作。
3. 对交付给卖方的产品设计图纸和相关技术资料，买方具有唯一的解释权，当发生歧义时，卖方应征询买方意见，由买方确认。
4. 卖方完成模具的设计和制造后，由买方去卖方现场对模具进行验证确认或由卖方提品样品到买方进行验证确认。本合同中所指模具包含产品本身的模具及后续生产所需的夹治具和模具。
卖方权利及责任如下：
1. 卖方负责根据买方提供的产品设计图纸和其他相关技术资料进行模具的设计和制造，卖方
负责按照合同规定按时完成符合买方设计要求的模具。
2. 卖方负责按时按量提供认证及样板测试、试产所需的产品。同时卖方必须提供相关产品的详
细的检验测试报告供买方确认。如需修/改模, 送板时同时也要附检验测试报告（注明修改的
地方）
3. 模具由买方认证合格后，由卖方负责模具的封存。如买方同意卖方进行产品的后续加工生产，则由卖方负责模具的修理和维护，卖方必须根据买方或买方授权的第三方的订单进行批量生产。
4. 对给买方生产的所有模具，卖方应提供的详细的设计图纸给买方。所有的图纸必须以Autocad或Pro-Eng(PRO-el2)制作，并且必须在开模之前以电子档形式传给买方以供批准。
二、 技术条款：
1. 模具的修理和维护：在生产过程中模具的修理和维护由卖方负责；
2. 在双方协商无异议之后，买方提品设计图纸及相关技术资料给卖方, 并派工程人员同卖方进行技术交流或卖方派工程人员到买方进行技术交流，产品图纸及技术要求列表见附件1；
3. 卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品能够达到买方的品质要求
4. 卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品的产能能够达到卖方的交货要求：
日产能：_______K 月产能：______K
5. 卖方承诺本合同中所涉及的所有模具均能达到40万次。
6. 未经买方允许,严禁卖方将本合同中所涉及的任何一付模具整体或部分外包给其它公司进行加工，否则视为违约，由卖方依本合同的违约条款承担违约责任。
三、商务条款：
1 . 模具价格：
1.1 经双方协商后，由卖方提供买方认可的模具最终报价，并签订价格确认书，作为本合同不可缺少的一部分。
1.2 模具合同总金额（含____%增值税）RMB___。
1.3 模具价格总金额已包含如下费用，卖方不得以以下原因向买方要求费用：
1.3.1 卖方对产品进行成型/二次加工/组装所需的所有夹具和治具的模具的费用；
1.3.2 卖方按合同规定进行模具设计、试模所需的材料和设备及人工等费用；
1.3.3 卖方提供给买方进行模具和产品认证的试模样品（800套）的费用；
1.3.4 卖方为保证模具正常生产制作的模具易损备件的费用；
1.3.5 卖方为保证产品正常生产所准备的其他工序的相关工具和治具的费用。
1.4 当买方书面要求卖方根据产品设计的变更对模具进行修改时，如果模具修改较简单， 包括从模具上减除模具材料的修改和其他简单修改，则卖方不需向买方收费；如果模具修改较复杂，对整个模具的结构影响很大，则由卖方根据修改模具所需工时向买方报价，由买方承担相应的模具修改费用。如果因为卖方的原因,因模具不能满足买方的要求而进行的修模或改模,买方不承担任何责任.
1.5 由于卖方原因导致买方需要花费正常技术支持外的人工及费用，卖方应根据买方认可的方式给予相应的补偿。
2. 开模进度：
2.1 卖方在收到买方确认后的产品图档之后，即开始进入模具设计和制作阶段,开模周期为__25__天
2.2 由于买方原因造成制模进度的延误，不计算在内。
2.3 如果卖方模具制作出现工艺和其它的错误，导致模具无法验收合格而买方又急需生产，卖方应先用现有的模具安排生产，同时再根据图纸和样板要求免费重新开模。
3. 付款方式:
乙方同意甲方按如下方式付款。
3.1 单独结算的方式： 月结，开票后60天，开17%增值税发票.
3.1.1 本合同制造整批模具的总金额(含增值税)为人民币_________元整（人民币________元整），买方支付模具总金额的_____%，剩余___%模具费分摊在首50K产品内，如果订单数量不足50K，买方需补给卖方未摊完的模具费。
3.1.2 自双方合同签订后，卖方提供增值税发票(模具总额的___0%),买方在二十个工作日内支付。
4. 产品定单：唯有产品样品品质验收合格且经买方书面确认后，卖方方可接受买方或买方授权的第三方的订单。买方授权的第三方同买方卖方签定的订购合同服从于本合同。
四、 产品品质保证
卖方在完成模具后，卖方同意按照买方品质标准以保证产品品质(首件确认报告).
买方对品质标准的内容根据实际需要保留修改的权利。
五、模具所有权
1． 本合同所涉及的全部模具和夹治具及其组装图和零件图（包括2D和3D）的所有权，均归买方所有，卖方不得干涉买方对模具的处置权。如在卖方生产,由卖方负责保管,未经买方同意,卖方不得将此模具提供给第三者生产, 否则买方有权要求卖方退还模具费并赔偿造成的损失.
2． 买方付清模具款后，要求将模具从卖方处转出时，卖方必须配合买方或买方指定的第三方进行转移验收，并自行承担费用将磨损部件更换以保证重新开始生产。卖方有义务对模具进行组装、防锈和包装处理，并发运至买方指定的地点。所有模具的组装图和零件图（包括2D和3D）和所有夹治具必须同时转移给买方。
3． 模具转移过程中，如因卖方不当组装、防锈或包装的原因，造成模具损坏，由此产生的所有直接损失和间接损失一律由卖方承担。
六、 模具维护
1. 卖方保证模具使用寿命50万次,并在此期间内由卖方负责免费保养维修, 如模具在使用寿命内不能使用, 卖方应负责更换或重新开模,并承担相应的费用.
联系人:联系人:
经买卖双方友好协商,买方委托卖方加工生产____模具共______套。双方达成如下加工协议
模具基本情况:
产品名称
序号
零件名称
穴数(模具类型)
模具单价(RMB元)
交货条件
总价：(含17%增值税)
以上各套模具使用材质：_____________________
(以上模具用料由卖方提供)。
一、双方的权利及责任：
买方责任及权利如下：
1.买方负责交付给卖方本项目的研发进度要求及计划，并尽可能地提供项目的销售预测。
2.买方负责交付给卖方执行本合同所需的产品设计图纸和其他相关技术资料，并且负责技术方面的支持工作。
3.对交付给卖方的产品设计图纸和相关技术资料，买方具有唯一的解释权，当发生歧义时，卖方应征询买方意见，由买方确认。
4.卖方完成模具的设计和制造后，由买方去卖方现场对模具进行验证确认或由卖方提品样品到买方进行验证确认。本合同中所指模具包含产品本身的模具及后续生产所需的夹治具和模具。
卖方权利及责任如下：
1.卖方负责根据买方提供的产品设计图纸和其他相关技术资料进行模具的设计和制造，卖方负责按照合同规定按时完成符合买方设计要求的模具。
2.卖方负责按时按量提供认证及样板测试、试产所需的产品。同时卖方必须提供相关产品的详细的检验测试报告供买方确认。如需修/改模,送板时同时也要附检验测试报告(注明修改的地方)
3.模具由买方认证合格后，由卖方负责模具的封存。如买方同意卖方进行产品的后续加工生产，则由卖方负责模具的修理和维护，卖方必须根据买方或买方授权的第三方的订单进行批量生产。
4.对给买方生产的所有模具，卖方应提供的详细的设计图纸给买方。所有的图纸必须以Autocad或Pro-Eng(PRO-el2)制作，并且必须在开模之前以电子档形式传给买方以供批准。
二、技术条款：
1.模具的修理和维护：在生产过程中模具的修理和维护由卖方负责;
2.在双方协商无异议之后，买方提品设计图纸及相关技术资料给卖方,并派工程人员同卖方进行技术交流或卖方派工程人员到买方进行技术交流，产品图纸及技术要求列表见附件1;
3.卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品能够达到买方的品质要求
4.卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品的产能能够达到卖方的交货要求：
日产能：_______K
月产能：______K
5.卖方承诺本合同中所涉及的所有模具均能达到40万次。
6.未经买方允许,严禁卖方将本合同中所涉及的任何一付模具整体或部分外包给其它公司进行加工，否则视为违约，由卖方依本合同的违约条款承担违约责任。
三、商务条款：
1模具价格：
1.1经双方协商后，由卖方提供买方认可的模具最终报价，并签订价格确认书，作为本合同不可缺少的一部分。
1.2模具合同总金额(含____%增值税)RMB___。
1.3模具价格总金额已包含如下费用，卖方不得以以下原因向买方要求费用：
1.3.1卖方对产品进行成型/二次加工/组装所需的所有夹具和治具的模具的费用;
1.3.2卖方按合同规定进行模具设计、试模所需的材料和设备及人工等费用;
1.3.3卖方提供给买方进行模具和产品认证的试模样品(800套)的费用;
1.3.4卖方为保证模具正常生产制作的模具易损备件的费用;
1.3.5卖方为保证产品正常生产所准备的其他工序的相关工具和治具的费用。
1.4当买方书面要求卖方根据产品设计的变更对模具进行修改时，如果模具修改较简单，包括从模具上减除模具材料的修改和其他简单修改，则卖方不需向买方收费;如果模具修改较复杂，对整个模具的结构影响很大，则由卖方根据修改模具所需工时向买方报价，由买方承担相应的模具修改费用。如果因为卖方的原因,因模具不能满足买方的要求而进行的修模或改模,买方不承担任何责任.
1.5由于卖方原因导致买方需要花费正常技术支持外的人工及费用，卖方应根据买方认可的方式给予相应的补偿。
2.开模进度：
2.1卖方在收到买方确认后的产品图档之后，即开始进入模具设计和制作阶段,开模周期为__25__天
2.2由于买方原因造成制模进度的延误，不计算在内。
2.3如果卖方模具制作出现工艺和其它的错误，导致模具无法验收合格而买方又急需生产，卖方应先用现有的模具安排生产，同时再根据图纸和样板要求免费重新开模。
3.付款方式:
乙方同意甲方按如下方式付款。
3.1单独结算的方式：
月结，开票后60天，开17%增值税发票.
3.1.1本合同制造整批模具的总金额(含增值税)为人民币_________元整(人民币________元整)，买方支付模具总金额的_____%，剩余___%模具费分摊在首50K产品内，如果订单数量不足50K，买方需补给卖方未摊完的模具费。
3.1.2自双方合同签订后，卖方提供增值税发票(模具总额的___0%),买方在二十个工作日内支付。
4.产品定单：唯有产品样品品质验收合格且经买方书面确认后，卖方方可接受买方或买方授权的第三方的订单。买方授权的第三方同买方卖方签定的订购合同服从于本合同。
四、产品品质保证
卖方在完成模具后，卖方同意按照买方品质标准以保证产品品质(首件确认报告).
买方对品质标准的内容根据实际需要保留修改的权利。
五、模具所有权
1.本合同所涉及的全部模具和夹治具及其组装图和零件图(包括2D和3D)的所有权，均归买方所有，卖方不得干涉买方对模具的处置权。如在卖方生产,由卖方负责保管,未经买方同意,卖方不得将此模具提供给第三者生产,
否则买方有权要求卖方退还模具费并赔偿造成的损失.
2.买方付清模具款后，要求将模具从卖方处转出时，卖方必须配合买方或买方指定的第三方进行转移验收，并自行承担费用将磨损部件更换以保证重新开始生产。卖方有义务对模具进行组装、防锈和包装处理，并发运至买方指定的地点。所有模具的组装图和零件图(包括2D和3D)和所有夹治具必须同时转移给买方。
3.模具转移过程中，如因卖方不当组装、防锈或包装的原因，造成模具损坏，由此产生的所有直接损失和间接损失一律由卖方承担。
六、模具维护
1.卖方保证模具使用寿命50万次,并在此期间内由卖方负责免费保养维修,
如模具在使用寿命内不能使用,
卖方应负责更换或重新开模,并承担相应的费用.
2.卖方应对模具的修改、维护和修理等情况及时登记造册，无论此种修改、维护和修理是否由
买方提出。如买方要询问有关的技术细节或证据，买方可以随时间登记，无需通知。
买方:
地址：____________________
法定代表人：______________
营业执照证号：____________
乙方(承揽方)：__________
地址：____________________
法定代表人：______________
营业执照证号：____________
合同签订地：______________
甲乙双方依据《合同法》规定，经充分协商，就乙方为甲方制作_______模具，甲方支付加工费事宜，达成如下协议;
一、制作项目、数量、金额
序号
产品名称
模腔数
单价（元）
数
量
小计（元）
备注
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
合计金额：（含17%的增值税）人民币大写： 元整。（ 万元）
交付首样工作期：35天
说明：以上费用包括全部材料费、备件费、制作费、制件费、运输费、安装调试费、培训费、管理费、税费及一年的保修费用等。
二、图纸及技术资料的提供
1)乙方按照甲方要求负责模具设计，计算模具日产能力，并需得到甲方确认方可制作。
2)模具设计所需图纸资料由甲方提供给乙方使用的，须经甲方确认后方可使用。
三、技术要求以及质量要求
1)模具必须按甲方提供的图纸及要求制造，保证模具啤出符合要求的制件;
2)模具必须按照制作项目列明的要求制作，且必须有合理可靠的冷却系统;
3)更详尽的技术要求见附表，模具也应符合甲方在向乙方提供的其他的技术资料中明示的技术要求以及质量要求;
4)乙方制作的模具应保证____万次以上的使用寿命。
四、制造工期
1)工作期为35天(第一次交符合功能装配的样件)，即于____年____月____日前提供全部首样;
2)首样交付后，甲方未提出改模，乙方于____天内(即于____年____月____日前)向甲方交付合格模具;
五、模具验收以及交付
1)模具验收的依据：
1.甲方确认的产品零件图;
2.双方商定，并经甲方确认的技术工艺方案，双方确认的模具技术要求。
3.模具设计图纸以及电子文档。
2)模具验收合格规定：
1.甲方连续试产5天或产量达到____件以上，日产能力偏差不超过设计要求的5%，模具无异常，制件合格率98%以上，甲方出具模具验收检验合格报告。
2.乙方交模后，由于甲方原因____天内不投(试)产，模具视为合格处理并由甲方出具模具检验报告，办理结算付款手续。
3.乙方交试模样件后，由于甲方原因____天内不能检验确认的模具视为合格处理并由甲方出具模具检验报告，办理结算付款手续。
4. 模具验收后，一年内乙方对模具制造质量负责，并无条件地提供免费快速服务(8小时内要给予响应)。因甲方需要结构更改，乙方需提供快速服务，可根据产生的成本酌情收取改模费。
3)《模具验收报告》上应有甲方技术、检验及使用单位签字并经甲方生产技术部长批准方为有效。
4)交货地点为甲方指定的加工厂家，运输费用由乙方承担。
六、收货及不合格处理
乙方所交模具经甲方有关部门(技术、质检、使用部门)验收合格并凭《模具验收报告》方可收货，甲方凭《模具工装验收单》办理向乙方付款结算手续。对模具验收不合格的，由乙方修正或重作，由于乙方原因制件外观不合格，成型后挠曲、变形而需改良制件成型状况，以及尺寸难以控制造成的零件间配合不良状况引起的修改、制作的一切费用由乙方承担，交货期不变。若乙方设计提供的图纸有误，乙方承担由此带来的全部损失，但是如果产品图纸或模具图纸由甲方提供的，损失由甲方承担，交货期顺延。
七、模具制作费用的支付
1)签订合同七日内，甲方将模具金额的____%，即________万元付至乙方帐户，作为合同定金;
2)模具验收合格后，由乙方开具增值税票，甲方收乙方增值税票后，一个月内将模具金额的____%，即____万元付清;
3)模具金额的10%作为质量保证金，在模具验收后半年内付清。
八、知识产权保护以及商业保密承诺
1) 本合同规定之模具所有权及知识产权为甲方专有。
2) 乙方承诺并保证，对为甲方开发与制作的模具(包括图纸等技术资料，零件样品及模具等实物)均不向任何第三方出示、泄露或提供，否则，甲方视为乙方故意侵犯甲方利益，乙方应该对该故意侵犯甲方利益的违约行为承担一切责任;乙方每向其他任一单位或个人提供模具，应按本合同第十条6项的规定向甲方支付违约金，并赔偿甲方相应经济损失。
3) 乙方未经甲方书面许可，不得随意复制为甲方加工的模具。更不得用该模具为除甲方之外的第三方提供制件。
4) 知识产权未尽事宜由《知识产权保护协议》规定。
九、服务
1)模具连续正常使用，乙方免费保修一年，并免费提供必要的易损易耗备件。
2)属甲方设计或使用原因造成模具更改或损坏，乙方提供有偿维修服务，费用由甲方支付。
十、违约责任
1)甲方不按合同规定付款，须向乙方支付未付款部分的同期国有商业银行贷款利息。其他情况的违约责任按《合同法》规定执行。
2)乙方非因甲方原因所制作的模具不符合合同要求，乙方应予以修理或重作，其费用由乙方承担，如重作或修理导致不能按期交货的，按不能按期交货处理。
3)乙方不能按期交货的，每延迟一天甲方甲方可按总造价的千分之五作罚金。乙方超过交货期____0天，按不能交货处理。
4)乙方不能交货的，本合同终止，乙方须向甲方双倍返还定金。
5) 模具在使用过程中，不能达到合同规定要求的，由乙方负责修理或重作及其费用开支，经____天内维修或重作，也不能达到合同规定要求的，乙方赔偿甲方损失。损失的计算标准为该模具的制造费用。
6)乙方违反第八条知识产权保护规定的，应向甲方支付违约金____万元。
十一、其它约定
1)本合同发生纠纷，双方协商不能解决的，提交甲方所在地人民法院裁决。
2)本合同未规定事宜均按《合同法》及相关法规处理。
3)乙方在模具设计完成时，及时通知甲方进行模具确认，甲方须在3天内审核完毕并书面确认。乙方以甲方确认的结构方案制作、验收。甲方乙方对经确认的方案负责。
十二、本合同一式三份，甲方模具制作单位和财务部门各持一份，乙方持一份，具同等法律效力。
十三、本合同有效期为一年，自双方签字盖章生效。
甲方(盖章)：________乙方(盖章)：________
联系人:
卖方：
联系人:
经买卖双方友好协商,买方委托卖方加工生产____模具共______套。双方达成如下加工协议
模具基本情况:
产品名称
序号
零件名称
穴数(模具类型)
模具单价(RMB元)
交货条件
总价：(含17%增值税)
以上各套模具使用材质：_____________________
(以上模具用料由卖方提供)。
一、双方的权利及责任：
买方责任及权利如下：
1.买方负责交付给卖方本项目的研发进度要求及计划，并尽可能地提供项目的销售预测。
2.买方负责交付给卖方执行本合同所需的产品设计图纸和其他相关技术资料，并且负责技术方面的支持工作。
3.对交付给卖方的产品设计图纸和相关技术资料，买方具有唯一的解释权，当发生歧义时，卖方应征询买方意见，由买方确认。
4.卖方完成模具的设计和制造后，由买方去卖方现场对模具进行验证确认或由卖方提品样品到买方进行验证确认。本合同中所指模具包含产品本身的模具及后续生产所需的夹治具和模具。
卖方权利及责任如下：
1.卖方负责根据买方提供的产品设计图纸和其他相关技术资料进行模具的设计和制造，卖方
负责按照合同规定按时完成符合买方设计要求的模具。
2.卖方负责按时按量提供认证及样板测试、试产所需的产品。同时卖方必须提供相关产品的详
细的检验测试报告供买方确认。如需修/改模,
送板时同时也要附检验测试报告(注明修改的
地方)
3.模具由买方认证合格后，由卖方负责模具的封存。如买方同意卖方进行产品的后续加工生产，则由卖方负责模具的修理和维护，卖方必须根据买方或买方授权的第三方的订单进行批量生产。
4.对给买方生产的所有模具，卖方应提供的详细的设计图纸给买方。所有的图纸必须以Autocad或Pro-Eng(PRO-el2)制作，并且必须在开模之前以电子档形式传给买方以供批准。
二、技术条款：
1.模具的修理和维护：在生产过程中模具的修理和维护由卖方负责;
2.在双方协商无异议之后，买方提品设计图纸及相关技术资料给卖方,
并派工程人员同卖方进行技术交流或卖方派工程人员到买方进行技术交流，产品图纸及技术要求列表见附件1;
3.卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品能够达到买方的品质要求
4.卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品的产能能够达到卖方的交货要求：
日产能：_______K
月产能：______K
5.卖方承诺本合同中所涉及的所有模具均能达到40万次。
6.未经买方允许,严禁卖方将本合同中所涉及的任何一付模具整体或部分外包给其它公司进行加工，否则视为违约，由卖方依本合同的违约条款承担违约责任。
三、商务条款：
1模具价格：
1.1经双方协商后，由卖方提供买方认可的模具最终报价，并签订价格确认书，作为本合同不可缺少的一部分。
1.2模具合同总金额(含____%增值税)RMB___。
1.3模具价格总金额已包含如下费用，卖方不得以以下原因向买方要求费用：
1.3.1卖方对产品进行成型/二次加工/组装所需的所有夹具和治具的模具的费用;
1.3.2卖方按合同规定进行模具设计、试模所需的材料和设备及人工等费用;
1.3.3卖方提供给买方进行模具和产品认证的试模样品(800套)的费用;
1.3.4卖方为保证模具正常生产制作的模具易损备件的费用;
1.3.5卖方为保证产品正常生产所准备的其他工序的相关工具和治具的费用。
1.4当买方书面要求卖方根据产品设计的变更对模具进行修改时，如果模具修改较简单，
包括从模具上减除模具材料的修改和其他简单修改，则卖方不需向买方收费;如果模具修改较复杂，对整个模具的结构影响很大，则由卖方根据修改模具所需工时向买方报价，由买方承担相应的模具修改费用。如果因为卖方的原因,因模具不能满足买方的要求而进行的修模或改模,买方不承担任何责任.
1.5由于卖方原因导致买方需要花费正常技术支持外的人工及费用，卖方应根据买方认可的方式给予相应的补偿。
2.开模进度：
2.1卖方在收到买方确认后的产品图档之后，即开始进入模具设计和制作阶段,开模周期为__25__天
2.2由于买方原因造成制模进度的延误，不计算在内。
2.3如果卖方模具制作出现工艺和其它的错误，导致模具无法验收合格而买方又急需生产，卖方应先用现有的模具安排生产，同时再根据图纸和样板要求免费重新开模。
3.付款方式:
乙方同意甲方按如下方式付款。
3.1单独结算的方式：
月结，开票后60天，开17%增值税发票.
3.1.1本合同制造整批模具的总金额(含增值税)为人民币_________元整(人民币________元整)，买方支付模具总金额的_____%，剩余___%模具费分摊在首50K产品内，如果订单数量不足50K，买方需补给卖方未摊完的模具费。
3.1.2自双方合同签订后，卖方提供增值税发票(模具总额的___0%),买方在二十个工作日内支付。
4.产品定单：唯有产品样品品质验收合格且经买方书面确认后，卖方方可接受买方或买方授权的第三方的订单。买方授权的第三方同买方卖方签定的订购合同服从于本合同。
四、产品品质保证
卖方在完成模具后，卖方同意按照买方品质标准以保证产品品质(首件确认报告).
买方对品质标准的内容根据实际需要保留修改的权利。
五、模具所有权
1.本合同所涉及的全部模具和夹治具及其组装图和零件图(包括2D和3D)的所有权，均归买方所有，卖方不得干涉买方对模具的处置权。如在卖方生产,由卖方负责保管,未经买方同意,卖方不得将此模具提供给第三者生产,
否则买方有权要求卖方退还模具费并赔偿造成的损失.
2.买方付清模具款后，要求将模具从卖方处转出时，卖方必须配合买方或买方指定的第三方进行转移验收，并自行承担费用将磨损部件更换以保证重新开始生产。卖方有义务对模具进行组装、防锈和包装处理，并发运至买方指定的地点。所有模具的组装图和零件图(包括2D和3D)和所有夹治具必须同时转移给买方。
3.模具转移过程中，如因卖方不当组装、防锈或包装的原因，造成模具损坏，由此产生的所有直接损失和间接损失一律由卖方承担。
六、模具维护
1.卖方保证模具使用寿命50万次,并在此期间内由卖方负责免费保养维修,
如模具在使用寿命内不能使用,
卖方应负责更换或重新开模,并承担相应的费用.
2.卖方应对模具的修改、维护和修理等情况及时登记造册，无论此种修改、维护和修理是否由
买方提出。如买方要询问有关的技术细节或证据，买方可以随时间登记，无需通知。
买方:
联系人:
签约时间：
模具基本情况:
产品名称 序 号 零件名称 穴 数(模具类型) 模具单价(rmb元) 交货条件
总价： (含17%增值税)
以上各套模具使用材质：_____________________
(以上模具用料由卖方提供)。
一、双方的权利及责任：
买方责任及权利如下：
1. 买方负责交付给卖方本项目的研发进度要求及计划，并尽可能地提供项目的销售预测。
2. 买方负责交付给卖方执行本合同所需的产品设计图纸和其他相关技术资料，并且负责技术方面的支持工作。
3. 对交付给卖方的产品设计图纸和相关技术资料，买方具有唯一的解释权，当发生歧义时，卖方应征询买方意见，由买方确认。
4. 卖方完成模具的设计和制造后，由买方去卖方现场对模具进行验证确认或由卖方提品样品到买方进行验证确认。本合同中所指模具包含产品本身的模具及后续生产所需的夹治具和模具。
卖方权利及责任如下：
1. 卖方负责根据买方提供的产品设计图纸和其他相关技术资料进行模具的设计和制造，卖方
负责按照合同规定按时完成符合买方设计要求的模具。
2. 卖方负责按时按量提供认证及样板测试、试产所需的产品。同时卖方必须提供相关产品的详
细的检验测试报告供买方确认。如需修/改模, 送板时同时也要附检验测试报告(注明修改的
地方)
3. 模具由买方认证合格后，由卖方负责模具的封存。如买方同意卖方进行产品的后续加工生产，则由卖方负责模具的修理和维护，卖方必须根据买方或买方授权的第三方的订单进行批量生产。
4. 对给买方生产的所有模具，卖方应提供的详细的设计图纸给买方。所有的图纸必须以autocad或pro-eng(pro-el2)制作，并且必须在开模之前以电子档形式传给买方以供批准。
二、 技术条款：
1. 模具的修理和维护：在生产过程中模具的修理和维护由卖方负责;
2. 在双方协商无异议之后，买方提品设计图纸及相关技术资料给卖方, 并派工程人员同卖方进行技术交流或卖方派工程人员到买方进行技术交流，产品图纸及技术要求列表见附件1;
3. 卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品能够达到买方的品质要求
4. 卖方承诺使用所承制的模具生产出的产品的产能能够达到卖方的交货要求：
日产能：_______k 月产能：______k
5. 卖方承诺本合同中所涉及的所有模具均能达到40万次。
6. 未经买方允许,严禁卖方将本合同中所涉及的任何一付模具整体或部分外包给其它公司进行加工，否则视为违约，由卖方依本合同的违约条款承担违约责任。
三、商务条款：
1 . 模具价格：
1.1 经双方协商后，由卖方提供买方认可的模具最终报价，并签订价格确认书，作为本合同不可缺少的一部分。
1.2 模具合同总金额(含____%增值税)rmb___。
1.3 模具价格总金额已包含如下费用，卖方不得以以下原因向买方要求费用：
1.3.1 卖方对产品进行成型/二次加工/组装所需的所有夹具和治具的模具的费用;
1.3.2 卖方按合同规定进行模具设计、试模所需的材料和设备及人工等费用;
1.3.3 卖方提供给买方进行模具和产品认证的试模样品(800套)的费用;
1.3.4 卖方为保证模具正常生产制作的模具易损备件的费用;
1.3.5 卖方为保证产品正常生产所准备的其他工序的相关工具和治具的费用。
1.4 当买方书面要求卖方根据产品设计的变更对模具进行修改时，如果模具修改较简单， 包括从模具上减除模具材料的修改和其他简单修改，则卖方不需向买方收费;如果模具修改较复杂，对整个模具的结构影响很大，则由卖方根据修改模具所需工时向买方报价，由买方承担相应的模具修改费用。如果因为卖方的原因,因模具不能满足买方的要求而进行的修模或改模,买方不承担任何责任.
1.5 由于卖方原因导致买方需要花费正常技术支持外的人工及费用，卖方应根据买方认可的方式给予相应的补偿。
2. 开模进度：
2.1 卖方在收到买方确认后的产品图档之后，即开始进入模具设计和制作阶段,开模周期为__25__天
2.2 由于买方原因造成制模进度的延误，不计算在内。
2.3 如果卖方模具制作出现工艺和其它的错误，导致模具无法验收合格而买方又急需生产，卖方应先用现有的模具安排生产，同时再根据图纸和样板要求免费重新开模。
3. 付款方式:
乙方同意甲方按如下方式付款。
3.1 单独结算的方式： 月结，开票后60天，开17%增值税发票.
3.1.1 本合同制造整批模具的总金额(含增值税)为人民币_________元整(人民币________元整)，买方支付模具总金额的_____%，剩余___%模具费分摊在首50k产品内，如果订单数量不足50k，买方需补给卖方未摊完的模具费。
3.1.2 自双方合同签订后，卖方提供增值税发票(模具总额的___0%),买方在二十个工作日内支付。
4. 产品定单：唯有产品样品品质验收合格且经买方书面确认后，卖方方可接受买方或买方授权的第三方的订单。买方授权的第三方同买方卖方签定的订购合同服从于本合同。
四、 产品品质保证
卖方在完成模具后，卖方同意按照买方品质标准以保证产品品质(首件确认报告).
买方对品质标准的内容根据实际需要保留修改的权利。
五、模具所有权
1. 本合同所涉及的全部模具和夹治具及其组装图和零件图(包括2d和3d)的所有权，均归买方所有，卖方不得干涉买方对模具的处置权。如在卖方生产,由卖方负责保管,未经买方同意,卖方不得将此模具提供给第三者生产, 否则买方有权要求卖方退还模具费并赔偿造成的损失.
2. 买方付清模具款后，要求将模具从卖方处转出时，卖方必须配合买方或买方指定的第三方进行转移验收，并自行承担费用将磨损部件更换以保证重新开始生产。卖方有义务对模具进行组装、防锈和包装处理，并发运至买方指定的地点。所有模具的组装图和零件图(包括2d和3d)和所有夹治具必须同时转移给买方。
3. 模具转移过程中，如因卖方不当组装、防锈或包装的原因，造成模具损坏，由此产生的所有直接损失和间接损失一律由卖方承担。
六、 模具维护
1. 卖方保证模具使用寿命50万次,并在此期间内由卖方负责免费保养维修, 如模具在使用寿命内不能使用, 卖方应负责更换或重新开模,并承担相应的费用.
2. 卖方应对模具的修改、维护和修理等情况及时登记造册，无论此种修改、维护和修理是否由
买方提出。如买方要询问有关的技术细节或证据，买方可以随时间登记，无需通知。卖方每三
个月应将登记记录复印一次给买方。卖方应主动定期完成此项任务，无需买方另行提出要求。
六、知识产权
1. 本合同所涉及的产品造型及买方提供的设计图纸和其他资料中所包含的知识产权为买方所拥有，未经买方许可，卖方不得向任何公司和个人泄漏，否则由此产生的一切损失由卖方负责;买方仅同意卖方基于本合同项下的目的使用买方所提供的一切资料和信息,
2. 卖方同意其不会将买方所提供的设计图纸和其他资料或信息用于非本合同以外的其他目的,否则买方有权追究卖方相应的责任; 未经买方书面许可，卖方不得在出版物，广告中或以其它书面、口头形式涉及卖方提供或已提供之任何资料和信息。
3. 未经买方许可，严禁卖方使用本模具向除买方或买方指定的客户以外的其他客户供货，否则由此产生的一切直接损失和间接损失一律由卖方负责;
4. 其它未尽保密事项，依买方与卖方签订的“保密协议”执行。
七、违约责任
1. 如果卖方方未能按2.1中规定的各阶段的进度完成模具制作及送样，由卖方承担违约责任。每延误一天，卖方须付给买方本合同总金额的2%作为罚金，罚金累计额最多不超过本合同模具总金额。
2. 如果因为卖方的原因造成卖方提供给买方的产品的品质达不到买方的要求并且在组装过程中导致其他物料的损失和报废，卖方全额赔偿损失和报废的物料及因此形成的人工/停线费用。双方可另行签署<<生产用原材料/零部件采购合同>>进行约定。
3. 如果因为卖方的原因造成卖方提供给买方的产品的品质和进度达不到买方的要求，使买方及其客户错过了产品上市的最佳时机，或者买方被迫因此取消此项目，从而使买方及其客户遭受严重的研发损失和备料损失，则卖方除退还所有前期买方所支付的货款外，视实际情况卖方另外承担买方直接及间接的经济损失。
4. 如卖方因为不可抗拒力(包括战争、火灾、罢工和中国法律规定的其他不可抗拒力造成的供货延迟，买方允许买方免责。卖方应在不可抗拒力发生后24小时内以)书面形式通知买方，并且卖方仍有义务采取一切必要措施尽快交货。若不可抗拒力持续2周以上，买方有权取消本合同。
5. 其它未尽事宜：按《经济合同法》执行。
八、纠纷解决
对于实施本合同而发生的任何争议,双方首先通过友好协商解决, 如在30天内协商不成,任何一方均可将争议提交东莞市法院处理.
本合同双方须严格执行,如一方因故不能履行合同,必须提前两周征得对方同意,方可终止本合同。
一、甲方现有 模具 款交给乙方保管并用于生产。
序号
模具名称
单位
数量
模具规格
模具制作费用
二、保管期限：自模具交接之日起，至甲方拿回模具或本协议终止之日止。
三、保管细则条款：
1、 甲方将该模具交给乙方保管期间，乙方只有接到甲方订单后方可按单生产，交予甲方。乙方不得私自使用该模具生产交予其它客户，否则，每生产一次罚款壹万元人民币。
2、 该模具所有权归甲方，乙方未经甲方同意不得将该模具转让、转租、复制交予第三者生产或作为其它任何之使用。如有上述情况一经甲方发现，乙方必须赔偿甲方因此而导致的一切损失费用。
3、 乙方自接管模具之日起，须负责模具的一切免费保管及维护责任。
4、 该模具如甲方需要，乙方必须无条件的立即把完好无损的模具交与甲方，乙方不得以任何理由扣留(包括多余存货要求甲方购买)。
四、以上两套模具生产累计满1万套，退回模具费。
五、本协议一式两份，甲乙双方各执一份，经双方交接签字盖章后即刻生效。若双方交接签字者离职，本协议书仍然有效。
甲方(签章) 乙方(签章)
聚酮化合物是一大类由细菌、真菌和植物将低级羧酸通过连续的缩合反应产生的天然产物，它包括许许多多具有抑制细菌(如红霉素、四环素)、真菌(如灰黄霉素、两性霉素)、寄生虫(如avermectin、奈马克丁)、癌症(如多柔比星、enediynes)等活性的化合物，有些抗真菌聚酮化合物同时还具有免疫抑制剂的活性(如雷帕霉素、FK506)，它被广泛地应用于医药、畜牧和农业。如今，这一化合物越来越为人们所重视，这主要是由于该化合物具有：(1)无可比拟的生物学活性使之具有巨大的新药物开发潜力和商业价值，聚酮化合物所形成的药物已用于几乎所有重要的疾病治疗，每年的销售额超过了100亿美元；(2)独特的结构和合成机制为人们研究酶催化的分子机制、分子识别和蛋白质的相互作用提供了空前的契机；(3)聚酮合酶所具有的可塑性可以使人们方便地通过组合生物合成手段来获得新的化合物［1］。目前已发现了不少于10000种聚酮化合物，而由之衍生出的新产物更是难以记数。聚酮化合物是功能和结构最多样化的天然产物之一，它们的合成包括酰基辅酶A活化羧酸的一系列重复的醇醛缩合而形成有一定长度的聚酮链骨架，然后经过环化或者芳香化、或者与脱氧糖等结构单位连接等过程。尽管聚酮化合物的结构和特性千差万别，总的来说它可以分为两大类：芳香族聚酮化合物和复合聚酮化合物。前者是乙酸通过缩合(起始单位除外)形成的大部分β酮基在酰基链的延伸和完成后都一直保持非还原状态，经过折叠和醇醛缩合形成六元环，芳香环随后被脱水还原，如放线紫红素、柔红霉素、四环素。复合聚酮化合物比芳香族聚酮化合物在结构变化上大的多，其构成单位有乙酸、丙酸和丁酸等，而且由于与芳香族聚酮化合物在合成化学、β酮基还原过程、侧链的空间位阻上的本质差别，许多不经过折叠和芳香化，而是通过内酯化成环，还有一部分仍保持酰基链，如大环内酯抗生素红霉素和螺旋霉素、抗真菌抗生素雷帕霉素和两性霉素、聚醚类抗生素莫能霉素和南昌霉素、抗寄生虫抗生素avermectin等。聚酮化合物是通过聚酮合酶(polyketidesynthase,PKS)催化形成的，其催化过程类似于脂肪酸合酶(fattyacidsynthase,FAS)催化的脂肪酸生物合成，即通过酰基CoA活化的底物之间的重复脱羧缩合而合成［2，3］，但两者在合成单位的选择(包括起始单位和延伸单位)、链装配过程中每个酮基还原程度的控制、以及芳香聚酮或复合聚酮链长的决定等方面也存在着明显的差异，主要体现在：(1)FAS一般以乙酸作为起始单位，而PKS往往使用不同的起始单位，最为常用的有乙酸、丙酸，此外还有丁酸，杀假丝菌素使用的对氨基苯甲酸等，而avermectin所利用的起始单位可多达40余种；(2)FAS一般只用乙酸为链延伸单位，而PKS除了利用乙酸作为链伸长单位外，还可利用丙酸或丁酸，在终产物中相应生成甲基或乙基侧链；(3)PKS可以通过酮基选择性地还原和脱水，从而在终产物的相应位置形成酮基、羟基、双键或亚甲基等功能团，同时也决定了手性中心的立体化学构型。目前已经揭示的聚酮合酶可以分为三类：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型［4］。研究和报道最多和较为透彻的是Ⅰ型PKS，它是由几个多功能的多肽组成，每一个多肽上都分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种酶的结构域(domain)，每个结构域只参与整个聚酮碳链构建中的一步生化反应(noninterative)，而参与一轮聚酮生物合成反应的所有结构域称为一个合成酶单位(SU,synthaseunit)，编码这个合成酶单位的DNA称为一个模块(module)。Ⅰ型模块结构的PKS就犹如在轨道上行驶的一列火车，在起点由特定的“搬运工”――酰基转移酶(acyltransferase,AT)把不同的起始单位装车后，通过“装配工”――酮脂酰ACP合成酶(ketoacylACPsynthase,KS)经过缩合反应将不同的“原料”――羧酸起始或延伸单位进行组装，随着火车的运行，不断地从一个“停靠装配站”――酰基载体蛋白(acylcarrierprotein,ACP)到下一个，聚酮链也不断地得到延伸，中途根据模块组成的不同和指令要求，在其它不同的“特殊工种装配工”――脱水酶(dehydratase,DH)、烯醇还原酶(enoylreductase,ER)的作用下相应地进行还原(形成β羟酯键)或脱水(形成α,β烯醇酯键)或进一步还原(形成饱和的亚甲基)，直至到达终点，在“装卸工”硫酯酶(thioesterase,TE)的帮助下，完成最后的工序并将聚酮前体产物从PKS上卸载下来。这种PKS模块结构的发现有其非同寻常的意义。尽管各种聚酮化合物结构各异，PKS模块的底物特异性决定了I型PKS对起始单位和延长单位的选择，而PKS每个模块上还原结构域的种类则使聚酮产物得到不同程度的还原。复合聚酮化合物结构的多样性来自聚酮骨架组成单位的多样性和每个碳单位的不同还原程度，这意味着聚酮抗生素的结构具有相当大的可塑性，故可通过模块内或模块间的合理重组，设计出新基因(簇)组成或新的生物合成途径，这也是I型PKS作为组合生物学主要研究对象的重要原因之一。Ⅱ型PKS是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用(interative)的结构域，每一结构域在重复的反应步骤中被多次地用来催化相同的反应，其首次报道是在1984年［5］。以来自S.glaucescens的芳香族聚酮化合物tetracenomycinC研究的较多［6］，尽管已经发现了影响链长的两个链长决定因子(CLF)KSα和KSβ，但确切机制仍然不是十分清楚。对Ⅱ型PKS的研究近年来也取得了一些进展，如Bao等［7］对柔红霉素产生菌S.peucetius的研究结果显示，dpsC基因决定了生物合成的起始单位，DpsC专一性地使用丙酰CoA为起始单位，一般来说，Ⅱ型PKS的起始单位均为乙酰CoA。另外，Bisang等［8］找到了Ⅰ型PKS和Ⅱ型PKS的链长因子之间的共同点，这是Ⅰ型和Ⅱ型PKS有机联系的一个切入点。他们发现Ⅰ型PKS的KSQ(被认为可能是Ⅰ类PKS的链长因子)及Ⅱ型PKS的CLF和Ⅰ型PKS的KS结构域类似，惟一的区别是KS的活性中心残基半胱氨酸被高度保守的谷氨酰胺代替，这个氨基酸对这一结构域的脱羧酶活性以及聚酮化合物的合成具有重要的作用。和Ⅰ型PKS相比较，Ⅱ型PKS在起始单位和延长单位的选择方面变化不大，所以它的结构多样性主要是来自于聚酮合成后的修饰步骤。1999年，日本东京大学的Funa等［9］发现了一种类似苯基苯乙烯酮合成酶的PKS(chalconesynthaselikePKS)――RppA，后来被称为Ⅲ型PKS。RppA是一个在链霉菌中发现的与芳香族聚酮化合物苯基苯乙烯酮合成相关的酶，它是一种同二聚体酶并可重复进行缩合反应(interative)，催化芳香族聚酮化合物淡黄霉素(flavolin)生物合成。催化苯基苯乙烯酮(许多黄酮类化合物的前体物)形成的苯基苯乙烯酮合成酶被认为是植物所特有的，然而来自S.griseus的rppA基因所编码的一个372个氨基酸的蛋白却与苯基苯乙烯酮有着很大的同源性，它以丙酰CoA作为起始物，进行4个延伸反应将五肽释放和环化成为1，3，6，8四羟基萘(THN)，THN将会被氧化成淡黄霉素，然后聚合成各种有色的化合物。由RppA催化合成的THN不仅是黑色素还是各种含萘醌环的次级代谢产物的中间产物。Ⅲ型PKS和其它两种PKS迥然不同，它们不依赖于作为酰基载体的ACP及其上的4′磷酸泛酰巯基乙胺。Ⅰ型和Ⅱ型PKS常常通过ACP活化酰基CoA的底物，而Ⅲ型PKS直接作用于酰基CoA活化的简单羧酸。尽管结构和机制不相同，但所有类型的PKS都是通过酰基CoA的脱羧缩合和KS结构域或亚基催化CC键的形成。在进化关系上Ⅲ型PKS与其它PKS及已知的FAS也相距甚远。在过去的十年里，随着生物合成基因簇克隆方法学的创新以及DNA测序技术和生物信息学的不断发展和研究成果的不断积累，人们对于PKS的认识越来越全面，也越来越深入，但人们不禁还是想知道我们究竟对PKS了解多少？如今越来越多的报道显示Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型PKS并不能完全囊括不断涌现出的新的聚酮合酶［4］。从结构的角度来看，有些Ⅰ型PKS的结构域也可以是被重复使用的，如AviM、CalO5、NcsB、SgcE和CalE8等；有些Ⅱ型PKS的结构域也可以是不能被重复使用的，如NonJKPQU；有些PKS似乎是Ⅰ型PKS和Ⅱ型PKS的杂合体，如LnmIJ/LnmG和PedFG/PedCD。从机制的角度来看，有些PKS依赖ACP，而有些PKS不依赖ACP。从合成的角度来看，有些PKS即可以催化形成CC键，也可以催化形成CO键，如NonJK。也许，我们眼前所发现和利用的PKS只是整个PKS庞大家族中的小小一员，更多更精彩的内容正等待人们去揭示。
2、聚酮合酶的组合
生物合成自从以英国约翰英纳斯中心(JohnInnesCentre)的DavidAHopwood为先驱的研究人员在链霉菌模式菌种――天蓝色链霉菌(Streptomycescoelicolor)中建立和发展遗传操作系统以来，链霉菌的分子遗传学一直成为国际生命科学领域的一个热点。经过三十年广泛而深入的研究，其中抗生素生物合成基因的克隆在抗生素领域已产生了深远的影响。首先，这些基因的克隆和测序使我们对抗生素的特征有了新的认识，例如，对抗生素生物合成基因成簇排列规律的发现极大地帮助了新基因簇的克隆和分析。现代分子生物学技术使人们对抗生素有了更深入的了解的第二个方面是对聚酮类抗生素的认识。已知抗生素结构种类繁多，然而它们当中的最庞大的一类，包括大环内酯类、聚醚类、多烯类、蒽环类等都是通过聚酮合酶途径合成的，聚酮链合成的底物选择、还原程度和产物的立体化学构型都是由PKS上相应模块中的结构域决定的，每个结构域的功能都一一对应在最终产物的结构上，这种多功能模块化PKS中催化活性中心和化学合成步骤及终产物化学结构的一一对应关系，使得通过编辑生物合成基因来设计杂合产物成为可能，并由此产生出一个崭新的研究领域――聚酮合酶的组合生物学。聚酮合酶的组合生物学就是通过基因工程等相关技术人为地对产生抗生素等微生物次级代谢产物合成途径进行合理的改造，由此产生非天然的杂合基因或基因簇，从而形成新的非天然的天然聚酮化合物，与传统组合化学的主要区别是它是在基因水平上由微生物来合成自然界原本并不存在的新化合物，而且这种化合物的数量是惊人的。可以从理论上来推算一下通过聚酮合酶的组合生物学所衍生的聚酮化合物的潜力(CP,combinatorypotential)［10］。CP=ATL［ATE×4］MATL代表负责加载不同起始合成单位的AT结构域；ATE代表负责加载不同延伸合成单位的AT结构域；4代表由β酮基的经不同结构域催化形成产物的可能性；M代表基因簇中模块的数目。这还不包括AT两种立体化学可能性、KR结构域两种立体化学可能性、加尾酶等其它可能增加产物数量可能性的因素。以一个像红霉素这样典型的包含6个模块的PKS基因簇为例，若含有3种类型的AT(识别加载丙二酰CoA，甲基丙二酰CoA，乙基丙二酰CoA)，那么可能形成的聚酮化合物的理论值就接近10000000，这就为聚酮库的建立奠定了坚实的理论基础。纵览聚酮合酶特别是Ⅰ型PKS组合生物学近十年来的发展，归纳起来采用技术有如下几种［11～32］。
2.1聚酮合酶中模块的减少聚酮链的构成单位与催化它形成的PKS模块是一一对应的，因此，聚酮链的长度可以通过改变延长单位模块的数目来完成，前提是最后一个模块和环化酶结构域必须能够识别非天然的中间产物。如前所述，在红霉素PKS中，除了融合于模块1中的两个起始加载结构域(ATL和ACPL)和模块6中的TE结构域外，有六个链延伸模块分别位于DEBS1、DBS2和DEBS3中，红霉素合成过程中内酯环的大小由DEBS中模块数决定，利用基因工程方法重新调整TE的位置，使TE重新和一个、两个、三个或五个DEBS模块组合，结果产生了新的截短了的PKS，并合成了预期的二酮、三酮、四酮和六酮化合物，除二酮外，其它的几个聚酮化合物都以内酯环形式存在［18，33～36］(图1)。这些实验表明，环化酶具有较广的底物特异性，它的重新定位可以产生各种链长的聚酮。
2.2聚酮合酶中模块的增加在基因中添加模块直至2001年才获得成功。Rowe等将来自S.hygroscopicus合成雷帕霉素PKS的模块2、模块5分别插入截短的DEBS1TE模块1和模块2之间，合成了在相应位置多出一个结构单位的四酮化合物；将雷帕霉素PKS的模块2、模块5分别插入全长DEBS的模块1和模块2之间，则合成了多出一个结构单位十六元环的聚酮化合物［36］(图2)。
2.3聚酮合酶中模块的替换在红霉素DEBS1模块1的N端，存在两个起始加载结构域(ATL和ACPL)，它们负责红霉素合成第一步反应――6dEB生物合成起始物丙酰CoA的选择和加载，因此这两个结构域也被称为起始加载模块(loadingmodule，LM)。已知不同的起始加载模块对底物的选择性不同，avermectin的起始加载模块对起始物要求非常宽松，它可加载多达40余种不同化合物作前体［37］。Marsden用avermectin的起始加载模块取代红霉素的起始加载模块构建的糖多孢红霉菌突变体，通过添加不同的前体合成了新的C13位为异丙基、2丁基等红霉菌A、B和D衍生物［38］(图3)。Pfeifer用来源于合成利福霉素的起始加载模块替换红霉素的起始加载模块也合成了在C13位结合苯环的红霉菌衍生物［39］(图3)。
2.4模块中结构域的减少关于PKS基因工程改造的第一例成功的报道就是对红霉素PKS模块5中KR结构域的缺失失活。在红霉素PKS模型提出时，为验证模型的正确性，Donadio等通过同源重组同框缺失DEBS3中模块5的KR5结构域的80个氨基酸，正如预料的那样，突变体合成了新的在C5位是酮基的红霉素衍生物5，6dideoxy3αmycarosyl5oxoerythronolideB［39］(图4)。这不仅证实了6dEB生物合成模型的正确性，还给人们以极大的启示：在DEBS中结构域的功能和结构是相对应的；DEBS以及6dEB后修饰酶对底物的要求并不十分严格，突变产生的中间产物能被下游的结构域有效的加工利用。另一个类似的实验是针对DEBS2模块4中烯酰基还原酶结构域(ER4)的功能失活，它衍生的大环内酯中C6C7由单键变成了双键［40］(图4)。此外，还有一些关于使结构域功能丧失的成功报道，但主要是集中于与还原功能有关的KR、ER、DH结构域，这是因为它们决定了相应碳单位不同的还原程度，通过改变β酮基的还原程度可以产生更多的杂合聚酮。
2.5模块中结构域的增加β酮基的还原程度不但影响聚酮碳骨架的多样性，而且影响内酯化的方式和以羟基为中介进行的其A：红霉素全长DEBS；B：只包含模块1、2和TE结构域的截短了的红霉素DEBS；C：只包含模块1、2、3和TE结构域的截短了的红霉素DEBS；D：只包含模块1、2、3、4、5和TE结构域的截短了的红霉素DEBS图1聚酮合酶中模块减少示意图A：只包含模块1、2和TE结构域的截短了的红霉素DEBS；B：在截短了的红霉素DEBS模块1、2之间增加了一个来自雷帕霉素PKS的模块2(灰色区)；C：在截短了的红霉素DEBS模块1、2之间增加了一个来自雷帕霉素PKS的模块5(灰色区)；D：红霉素全长DEBS；E：在全长红霉素DEBS模块1、2之间增加了一个来自雷帕霉素PKS的模块2(灰色区)；F：在全长红霉素DEBS模块1、2之间增加了一个来自雷帕霉素PKS的模块5(灰色区)它官能团与聚酮的结合。KR结构域的增加或KRDH结构域的增加或KRDHER结构域的增加，都有可能影响β酮基的不同程度的还原而改变其它基团连接以及改变内酯环化的位点。McDaniel等将红霉素PKS的模块2的KR替换为来自于雷帕霉素PKS的模块4的DHKR，相当于模块2比原来多增加了一个DH结构域，使原有的羟基发生了脱水，形成了C=C双键［16］(图5)。同样，Kao等将DEBS模块2的KR替换为雷帕霉素PKS模块l的DHERKR也得到了一个新的八元环化合物。用来自雷帕霉素PKS的模块4的DH4KR4双结构域(灰色区)替换只包含模块1、2、3和TE的截短了的红霉素DEBS的KR2结构域。
2.6模块中结构域的替换不同PKS模块选用不同的聚酮链延伸单位，延伸单位的选择是由每个模块的AT结构域控制的，AT结构域的替换也可以导致新的聚酮化合物的产生［41］，例如，用RAPS模块2中具有丙二酰CoA特异性的AT2替代DEBS1TE中模块1中具有甲基丙二酰CoA特异性的AT1，产生了预期的两个新的三酮内A：只包含模块1、2和TE结构域的截短了的DEBS；B：将avermectin的起始加载模块(灰色区)取代红霉素的起始加载模块；C：红霉素全长DEBS；D：将利福霉素的起始加载模块(灰色区)取代红霉素的起始加载模块图4聚酮合酶模块中结构域减少示意图图5聚酮合酶模块中结构域增加示意图酯，这两个新产物在内酯环的C4位都缺少了一个甲基［42］。在另外一个实验中，用丙二酰CoA特异性的三个异源AT结构域来替代甲基丙二酰CoA特异性的DEBSAT1或AT2结构域，也产生了新的红霉素衍生物。Lin等第一次尝试在全长的PKS中进行结构域的替换，他们将红霉素PKS模块6的甲基丙二酰专一性AT替换成来自于雷帕霉素PKS模块2的丙二酰专一性AT，结果在产物中产生在C2位缺少一个甲基侧链的新化合物(图6)。在6dEB的立体结构中，其羟基有S和R两种构型，而羟基的构型由相应模块中的KR酶域决定，通过替换KR酶域可以改变6dEB的立体结构。例如用雷帕霉素KR2替换红霉素DEBS3中的KR6合成了3位羟基差向异构的6dEB衍生物［22］。
2.7前体指导下的新聚酮化合物的合成除上述方法外，还可用破坏PKS模块1的KS结构域活性，再通过添加适当前体合成新的聚酮化合物［43，44］。Jacobsen等尝试了用不同前体产生化合物的构想［44］，他们首先获得了红霉素合成途径中第一步缩合步骤被阻断的突变株，然后再通过外加不同的人工合成的小分子化合物，得到不同的聚酮化合物(图7)。
