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［关键词］ 扁平苔藓；精神因素；应激；抑郁；焦虑；神经生物学
［中图分类号］ r781.5 ［文献标识码］ a ［文章编号］ 1003- 1634（2008）01- 0056- 03
近年来，精神因素与扁平苔藓（lichen planus，lp）发病间的联系及其作用机制有了越来越多的研究，并取得了一定的进展。大量的临床病例分析发现lp 患者常伴有精神创伤史及焦虑、抑郁等情绪障碍，并且一系列的神经生物学研究不仅发现了精神因素引起的体内血管活性肠肽、热休克蛋白、皮质醇等的改变，而且阐述了可能的应激作用机制。本文对相关的神经生物学研究资料以及焦虑、抑郁和应激的神经生物学研究进展进行回顾和总结，以期进一步了解精神因素在lp 发病中的作用机制，为探索lp 预防和治疗的新手段提供启示。
1 lp 精神因素的神经生物学研究
精神因素在lp 发病中的作用机制目前尚难以阐明。可能与应激反应有关，但也不能排除患者的情绪波动加强了其他因素的致病过程[1]。目前关于这方面的神经生物学研究成果主要有以下3 点：
1.1 血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，vip）vip 是皮肤中存在的多种神经肽之一，与许多皮肤病有关，如银屑病、异位性皮炎、白癜风等。在皮肤组织中，神经纤维多分布于真皮、真皮深层的血管、汗腺及毛囊周围[2]。许多研究者认为，lp的发病与神经精神因素有关，vip 作为重要的神经递质，与精神压力有关，当受到更多的压力时，人的唾液会分泌更多的vip[3]。有人对20 例lp 病变组织中vip 的表达进行检测，结果显示，20例皮损中有16 例标本染色阳性，弥漫分布在表皮各层的细胞质，与正常皮肤仅见于基底层有所不同。有精神创伤组阳性表达例数显著高于无精神创伤组。因此推测，lp 组织中vip 表达增高可能与精神因素有关，可能通过启动精神免疫网络参与lp 的发病[4]。vip 可能通过以下机制在lp 发病中起作用：①促进t 细胞表面的黏附分子与血管内皮细胞的相互作用，促进淋巴细胞降解胞外基质成分，实现在组织中游走，进而形成淋巴细胞浸润。②角质形成细胞表面表达vip 受体，vip 由神经释放后到达表皮，通过与vip 受体间的相互作用，诱导角质形成细胞产生细胞因子，进而通过刺激角质形成细胞内dna 合成的增加，有丝分裂的加快使角质形成细胞增殖。③促进肥大细胞脱粒，参与炎症反应[4]。
1.2 热休克蛋白（heat shock protein，hsp）hsp 又称应激蛋白，是一类分布广泛的高保守蛋白，作为重要的分子伴侣，具有重要的生理功能，与感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等研究领域关系密切。近年的研究表明hsps 参与口腔扁平苔藓（olp）的发生，特别是hsp60 和hsp70，olp 的hsp60 阳性表达率与正常黏膜相比存在显著差异性。chaiyarit 等研究发现，hsp60 在olp 病损区以上皮层细胞强阳性表达为主，固有层浸润的淋巴细胞有弱阳性表达，血管为阴性。正常口腔黏膜hsp70 为弱阳性表达，说明正常口腔黏膜也有轻度刺激因素存在，起到了恰当的保护作用。糜烂型olp 的hsp70 下调，说明其细胞保护机制受损，缺乏必要的细胞保护作用[5]。bayramgürler 等研究发现，hsp60 在lp 皮损中的表达比在正常皮肤中高，与银屑病皮损中的表达没有显著性差异，hsp70 在lp 基底层中的表达比正常皮肤中低；在浸润的淋巴细胞中，hsp60 在lp 中的表达比在银屑病中高，而hsp70 的表达在lp 和银屑病中均比正常皮肤中低。因此认为，hsps 在lp 的发病机制中发挥重要作用[6]。hsps 参与olp 的发生可能由于hsp 的高度保守性，人体t细胞在识别、攻击外来抗原的同时将过度表达hsp60 的上皮角质形成细胞也作为靶细胞，造成上皮基底细胞的破坏[7]。
1.3 下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质（hpa）轴的作用研究发现，伴抑郁症状的olp 患者，尤其是糜烂型olp 患者的nk 细胞水平下降[8]。ivanovski 研究发现，olp 患者具有明显的疑病、抑郁、癔症倾向，其中糜烂型olp 患者的血清皮质醇水平、cd4、cd8 水平显著升高，而cd16 水平显著下降；白纹型olp 患者的cd8 水扁平苔藓精神因素相关的神经生物学研究进展临床口腔医学杂志2008 年1 月第24 卷第1 期j clin stomatol, jan,2008,vol.24.no.1平显著升高。以上由抑郁等精神因素引起的olp 患者内分泌及免疫系统的变化被认为是通过hpa 轴的作用达成的。hpa 轴是主要的神经内分泌应激轴。hpa 轴的功能亢进可能是抑郁症的神经生物学基础。在应激过程中，血清中的类皮质激素浓度显著升高，它对单核细胞和前炎症细胞因子的生成起到负性调节作用，从而导致了免疫抑制。ivanovski 等的研究表明糜烂型olp 患者血清皮质醇水平升高，并且和临床疑病、抑郁、癔症症状密切相关，反映了hpa 轴代偿性功能亢进，以调控免疫和炎症反应。糖皮质激素的作用是有选择性的，依赖于免疫应答的阶段和类型[9]。一般认为糖皮质激素主要抑制介导细胞免疫的th1，因此实际上它起了放大介导体液免疫的th2 的作用[10]。另一方面，抑郁症与炎症反应的激活密切相关，而其中前炎症细胞因子是hpa 轴的有力的催化剂。尤其il- 6 刺激了促肾上腺皮质释放激素的生成，增强了hpa的活性，因此增加了肾上腺皮质激素和皮质醇水平。然而，在慢性应激和抑郁状态下，尽管糖皮质激素过度分泌，前炎症细胞因子的水平仍旧增长，提示此时免疫细胞上的糖皮质激素受体功能紊乱，无法对这些细胞免疫的关键组分发挥抑制作用。低敏感
性糖皮质激素受体的功能在经过有效治疗后可恢复正常。kubera研究发现抗抑郁药物，如米帕明、氟西汀等可以增加il- 10等抗炎症细胞因子的生成，显著减小ifn- γ／il- 10 比值，导致负性t 细胞免疫调节[9]。另有研究发现，olp 患者的焦虑水平和唾液中的皮质醇水平显著高于正常对照组[11]。这些资料均提示，皮质醇和情绪障碍在olp，特别是糜烂型olp 的发病机制中发挥作用。在lp 的发生、发展过程中，个体的心理状态可能影响了免疫系统的自身稳定性。
2 应激、抑郁、焦虑的神经生物学研究
各种测定受体的方法都证实，免疫细胞表面和细胞内都存在神经递质和激素受体。神经系统和内分泌系统正是通过这些受体作用于免疫细胞，而对免疫应答进行正向或负向调节[10]。由于已有的研究已证实lp 患者多伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，认为精神因素对lp 发病的作用机制可能与应激反应有关，故对于焦虑、抑郁及应激反应时的神经生物学变化的研究可能有助于进一步探究精神因素在lp 这一自身免疫性疾病发生、发展中的神经- 内分泌- 免疫机制。
2.1 应激研究表明，在急性或慢性应激状态下，产生生理反应的核心是hpa 轴和交感神经- 肾上腺髓质轴（sas）。sas 轴主要涉及儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌。在脑内去甲肾上腺素能神经元主要分布于脑干蓝斑核内。应激反应发生时，脑内去甲肾上腺素分泌增加，外周则通过交感神经刺激肾上腺髓质分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，其作用于靶器官，产生一系列生理反应，使机体调节和适应应激状态。在应激状态下，甲状腺、胰腺也有相应的变化[12]。
2.2 抑郁
2.2.1 神经递质抑郁症的发生可能与中枢去甲肾上腺素、5- 羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱、γ- 氨基丁酸、神经肽能系统及其受体的功能紊乱有关。可能与抑郁症有关的神经肽有：促甲状腺激素释放激素、生长抑制激素、生长激素释放激素、催产素、神经肽y、血管升压素、阿片肽、促皮质激素释放激素、p 物质等[13]。
2.2.2 神经内分泌因素①.hpa。地塞米松抑制试验能反映hpa 功能。研究显示，近40%～50%的抑郁症患者地塞米松抑制试验脱抑制，往往随临床症状缓解而恢复正常。②.下丘脑- 垂体- 甲状腺轴（hpt）。steiner 等研究发现，大约有1／3 的抑郁症患者促甲状腺激素对促甲状腺素释放激素的反应迟钝，而小部分患者表现为反应过度[14]。③.下丘脑- 垂体- 生长激素轴（hpgh）。研究发现，抑郁症患者生长激素对α2 肾上腺素拮抗剂可乐定的分泌反应减弱。另有研究发现抑郁症患者脑脊液中生长抑素含量较正常人低。推测抑郁症患者生长抑素能低下可能与去甲肾上腺素能及5- 羟色胺能低下有关[15]。
2.2.3 免疫系统异常有证据显示抑郁症时可同时存在免疫激活（巨噬细胞活性升高，急性反应蛋白升高）和免疫抑制（自然杀伤细胞活性降低）现象。抑郁症病人存在il- 1、il- 6、tnf 增加。这3 种细胞因子均对hpa 轴有激活作[15]。
2.3 焦虑。
2.3.1 神经生化学①.乳酸学说。认为乳酸盐可能引起代谢性碱中毒、低钙血症、有氧代谢异常、β- 肾上腺素能活动亢进、外周儿茶酚胺过度释放、中枢化学感受器敏感性增高，使有焦虑倾向者产生焦虑表现。②.神经递质。中枢去甲肾上腺素能系统、多巴胺能系统、5- 羟色胺和γ- 氨基丁酸等4 种神经递质系统可能与焦虑症的发病机制有关[16]。
关键词：儿童孤独症；发病因素
1943 年Leo kanner 首次报道了11名自闭症儿童，其主要表现是交流障碍、语言障碍、和刻板行为，又称kanner三联征[1]。在随后的半个世纪以来，儿童自闭症作为广泛性发展障碍（Pervasive Development Disorder ，简称PDD） 的典型代表，受到了世界范围的普遍关注和重视[2]。儿童孤独症是起病于婴幼儿时期的一种严重的广泛性发育障碍。特征为社会交往障碍、语言交流障碍和兴趣范围狭窄、重复或刻板动作为主要临床表现的一组行为综合征[3]。是一种严重的、广泛的社会影响和沟通技能损害。孤独症起病于婴幼儿时期，症状通常在患儿12～18个月时就有表现[4]，但确诊却要在患儿24～36个月时才能做出，有个别的患者甚至到成人时才被诊断患有自闭症[5]。
本症多见于男孩，男女发病比例为4：1。根据全世界的统计，孤独症的发病率大约为万分之五。近年来，各方面报道提示该病的发病率有上升的趋势。该病起病早，病因复杂，症状特殊，目前该病尚无特效治疗方法，但行为、营养、药物、脐血单个核细胞移植[6]等等治疗取得了较好的疗效。
1 病因
儿童孤独症的病因目前尚无定论，可能是生物学因素与环境非生物学因素相互作用的结果。前者包括遗传、神经生物学、免疫、围产期异常等因素。后者包括生化、饮食等因素。
1.1 生物学因素
1.1.1 遗传因素 家系研究证实该病有家族聚集性.孤独症父母本身即为精神障碍的易患人群[7]。男性患者明显多于女性。男；女约4：1。孤独症同卵双生共患率在60%～92%范围；异卵双生共患率0%～10%；同胞再患概率3%～5%，较之普通人群高25～60倍，说明孤独症与遗传因素密切相关。迄今为止的研究发现，孤独症的发病与130多个基因相关，且分布于lO多条染色体[3]。
1.1.2 神经生物学因素 生物学研究手段主要是基因研究。归纳有关孤独症众多相关基因，主要在五个方面显示出异常。较突出的是，突触功能基因及突触形成相关的基因，以及与突触相关的一些细胞黏附分子基因。其中相当部分与精神分裂症、双项情感障碍涉及的基因相同，提示这几种疾病可能是一种与突触发育、功能异常有关的一类疾病。有学者甚至对这几种疾病的传统界定提出了质疑，认为这些疾病不过是基于同一发病通路上的几个不同层面。生物分子层面的分型将可能是一个新的趋势。研究还提示，孤独症还和发育过程中神经元迁移异常、神经细胞内信号转导异常、神经递质紊乱以及神经细胞离子转运异常相关。这几方面的分子机制还相互交叉，相互作用和影响来致病，即这些易感基因之间的关系并不是孤立的，而是错综复杂的，是多个微效基因共同作用导致的病变。
1.1.3 免疫学因素 有人指出慢性病毒感染学说，认为免疫缺失的个体，在胎儿或新生儿期增加病毒感染的几率，易感染病毒引起中枢神经系统的损害，导致婴儿孤独症。
1.1.4 围产期异常因素 本症患儿较多有围生期脑损害史、脑电图异常、神经系统软体征以及癫痫发作等。近年来的研究发现，本症患儿较多见脑室左颞角扩大.提示患儿有颞叶内侧结构的病变，磁共振影像检查还可见部分患儿脑蚓部发育不全，故认为本症可能与中枢神经系统异常所致的功能障碍有关。
1.2 非生物学因素
1.2.1 生化因素 有人发现孤独症患者可能与金属代谢有关，有的患儿严重缺锌，血浆内内啡呔水平与刻板运动有关。
1，2.2 饮食因素 科学家研究发现，儿童孤独症的发生和发展过程还与患儿过量食用酸性食物密切相关。正常情况下.幼儿的血液呈弱碱性，幼儿如过多食用酸性食品（高糖、高脂肪和动物性蛋白食物等），其血液就会随之酸化，使其机体内环境平衡发生紊乱.呈现酸性体质，并会渐进性地出现一系列症状--手足发凉，易感冒，免疫力降低，常哭闹不止，皮肤易过敏和出湿疹，严重者则可因机体缺乏钾、钙、镁、锌等元素而影响大脑的发育及功能，导致记忆力和思维能力减退，甚至思维紊乱，以致产生轻微的精神异常表现。
1.2.3 环境因素 有人认为孤独症患儿的成长环境中缺乏丰富和适当的刺激，没有被教以社会行为，是该病发病的重要因素。长期处在单调环境中的儿童，会用重复动作来进行自我刺激，对外界环境就不感兴趣。
2 诊断标准
依据美国婴幼儿自闭症诊断标准DSM-IV诊断。该标准根据自闭症的3大主要临床表现分为3项，其中社会交往项至少有2条，语言交流和行为活动、兴趣项至少各1条，相加后大于或等于6项者即可确诊。
3 治疗方法
随着研究的不断深入，目前提倡对孤独症应及早综合干预，以教育训练和行为矫正为主，辅助药物治疗，且这种治疗须持续终生[8～10]。
当前常用的治疗方法有：药物治疗、行为治疗、教育训练、行为干预
感觉统合训练、音乐疗法、游戏治疗、脐血单个核细胞移植治疗、耳穴贴压配合头针治疗、醒神开窍头针疗法、高压氧治疗、综合干预等。
由于父母对婴儿心理行为发育知识缺乏，使孤独症患儿不易早期发现，延误早诊断，早治疗。其实对自闭症患儿来讲，2～3岁的早期干预对预后影响十分显著。但治疗不及时，则会导致终生残疾连自理能力都没有。因此，如果怀疑存在自闭症或其他发育问题的儿童，主动出击是制胜的重要法宝，家长应积极寻求早期治疗干预。且儿童自闭症是一种慢性的终生疾病，它的症状不会随年龄增长而消失，康复治疗是一个漫长的过程，家长和医护人员要有爱心、耐心和信心，接受有效的综合治疗和教育训练是完全可以改善预后的，千万不可轻易中途放弃治疗。
参考文献：
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英文名称：Anatomy Research
主管单位：广东省科学技术协会
主办单位：中山医科大学;中国解剖学会;广东解剖学会
出版周期：双月刊
出版地址：广东省广州市
语
种：中文
开
本：大16开
国际刊号：1671-0770
国内刊号：44-1485/R
邮发代号：46-269
发行范围：国内外统一发行
创刊时间：1979
期刊收录：
CA 化学文摘(美)(2009)
核心期刊：
中文核心期刊(1992)
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关键词： 七情学说 怒致病 心理应激 综述
1 七情学说与心理应激的相似性
1.1 中医学的基本特点就是整体观念，认为人是一个有机整体，重视人体内部以及人与外界环境之间的协调统一。七情学说强调情志与脏腑之间依靠气机正常升降而产生的统一协调，认识到情志与脏腑气机之间任何一个方面出现异常，均可以导致疾病的发生。应激理论则适应了生物—心理—社会医学模式的需要而迅速发展起来，神经、内分泌、免疫系统构成的应激中介机制将应激源（生活事件）与最终的心理生理反应联系在一起。
1.2 七情学说与应激理论均认同七情与应激具有积极与消极两方面的作用。七情是人们对外界刺激产生的正常情绪体验，能够促进脏腑功能协调和机体对外界环境的适应；当情志过于强烈持久，超过了人体心理生理的承受能力时，则会损伤机体，造成阴阳失衡、脏腑精气虚衰而产生病变。应激则是个体对变化着的内外环境所做的一种适应，是机体提高警觉系统以应付可能的威胁与挑战的防御反应。适度应激可以提高机体的适应及应对能力，而积极应激，强烈、持久的应激则会使体内的稳态打破，形成消极应激，波及多个系统及易感内脏，导致疾病。可见七情与应激都强调一个内环境的平衡。
2 怒致病与心理应激的相关性
尽管中医学中没有“心理应激”这一概念，但中医藏象及七情学说很早就认识到不良的环境或精神刺激与疾病的发生发展密切相关。心理应激理论与中医情志内伤理论在理论框架与对发病原理的认识上存在一致性［1］，周萍等［2］认为中医情志致病与现代心理应激理论在认识方法上有很大的相同之处，其扼要模式S-R(S：外界刺激，R：人体心理性的、生理性的多层次的反应)是一致的；从中医角度而言，机体调节应激反应的核心脏腑是肝［3］。严灿等［4］则认为应激理论与中医学阴阳气血、脏腑机能平衡的整体观高度一致，肝主疏泄的功能更是在机体心理应激中起决定作用。肝在志为怒，负性生活事件是怒致病的始发因素，所以怒致病与心理应激之间必然存在一定的相关性。
2.1 病理机制的相通性 怒致病的病理机制。现代医学认为怒主要是通过引起神经—内分泌—免疫网络系统的失调而致病的。愤怒情绪发生时，激活交感神经系统，引起交感肾上腺髓质系统兴奋；内分泌系统被激活，血中肾上腺皮质激素、肾素血管紧张素、甲状腺素、胰高血糖素、垂体后叶激素分泌增加，这些激素对肝脏和其它一些器官都有影响［5］，从而引发了一系列的病症。
心理应激的生物学机制。Vuitton等学者［6］提出心理应激与疾病的关系是一系列连锁的过程——紧张性刺激、对应激刺激的反应、神经内分泌的改变、免疫应答失调、疾病的发生。严灿等［7］结合中医基础理论及相关研究进展，将现代心理应激理论引入中医理论的研究中，从脏腑学说提出，任何形式的应激首先是影响了机体的正常气机。肝失疏泄所致生理病理改变的发生发展在一定程度上也是一种病理性的心理应激反应。所谓“疏泄”与调节心理应激反应过程中的中枢与外周多种神经递质、神经肽、激素以及酪氨酸羟化酶的变化有关。心理应激的物质基础是神经一内分泌-免疫调节（NIM）网络，有学者通过对中医肝脏象及证候的有关研究得出：肝的实证和虚证都表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱［4］,肝的疏泄功能也存在着一定的NIM网络调节机制，其中枢神经生物学机制在整体上与调节下丘脑——垂体——肾上腺轴有关,具体而言,可能与调节慢性心理应激反应(情志活动异常)过程中中枢多种神经递质及其合成酶、神经肽、激素、环核苷酸系统以及即刻早期基因los蛋白表达等的变化有关［8］。因此，心理应激反应已成为研究怒致病生物学机制的一个很好的切入点。
2.2 怒致病动物模型的制备 基于怒致病和心理应激的相关性，运用心理应激制作怒的动物模型已是现代模型的发展趋势，并且目前此领域已经取得了很大的进展。如刘晓伟等［9］参考了Breuer［10］的方法，对成年雄性大鼠利用入侵成功制作怒的动物模型。岳文浩［11］使用刺激猫怒吼中枢的方法诱发猫的怒反应，对怒伤肝机制进行研究。陈小野等［18］用自制的颈部枷锁模具影响大鼠日间理毛、挠痒等活动，从而引起大鼠情志变化；而乔明琦等［13］用“择时挤压造模法”制作以急躁易怒、月经前加重的经前期综合征肝气逆证猕猴模型，利用和人类情绪变化极其相似、具有丰富表情和行为的灵长类动物进行造模，为中医情志研究提供更为理想的动物模型。
运用心理应激方法研制中医证候动物模型具有创伤性少的优点，既克服了之前中医证候动物中过多使用化学药物导致的偏差，又能与中医传统的情志、劳倦、饮食等致病因素相吻合，特别是情志病本身的特点决定了其动物模型的复制是很困难的，再加上中医学的证候特点要求就更加困难。因此，借助现代医学的应激理论和方法复制情志动物模型已是现代模型的发展趋势。
3 问题与展望
从现代应激理论入手，结合中医的脏象理论和七情学说，研究“气”和“气机”的内涵，探讨中医证候及脏象的本质［1］。同时要考虑不同的应激反应会有不同的神经内分泌的改变和不同的病理变化，在明确所采用的应激模型的基本生理病理变化的基础上进行中医药的研究，促进中医对怒所致疾病的辨证及治疗的量化、标准化。采用循证医学的理论和临床流行病学的研究方法，对处于心理应激状态的人群或具有精神性障碍的人群中进行属于中医肝病证候的调查，寻找中医肝病证候在此类病症中的分布规律，并借助于中医体质理论，在细胞、分子等不同层次上揭示证候形成的物质基础，从而为进一步揭示肝主疏泄，调畅情志功能的神经生物学机制提供科学的依据。在动物模型方面，可病证结合制备模型，并建立量化评价标准。同时由于情绪反应是复杂的，导致应激反应的因素不可能像中医七情致病理论那样对七情与五脏的相关性作出严密的区分，所以如何在实验动物身上体现出某一具体情绪改变所致的特定病理变化，还是具有相当难度的，这一领域还需要进一步的突破与创新。
怒致病与心理应激的研究显示了中西医学在神经——精神这一高层次领域中的密切沟通合作和优势互补，它不仅为中医不同脏腑功能本质和证候机理研究提供了新的思路和技术方法，而且符合医学模式的转变及社会发展对健康的新的要求，具有很大的发展空间和良好的发展前景。
【参考文献】
【关键词】牵拉运动；保健；功用
在运动实践中，人们发现牵拉运动后对快速进入工作状态，缓解运动后肌肉酸痛及消除疲劳有很大的功用。由于牵拉运动具有很多的保健功用，其越来越受到人们的重视。我国很多学者开始大量翻译国外的牵拉运动的相关书籍，以期对我们的运动训练以及大众健身起到指导作用。
1.牵拉运动概述
牵拉运动就是拉长肌肉和结缔组织的练习，一般可以分为快速爆发式牵拉（动力牵拉）和缓慢牵拉（静力牵拉）练习，动力牵拉时会有疼痛感，并且在准备活动不充分的时候容易拉伤肌肉，例如“踢腿”和“摆腿”等练习；静力牵拉是使相关部位的肌肉、韧带慢慢拉长至一定的程度（有轻微的疼痛感），一般不会超过关节伸展的限度，不易引起组织损伤，因此这种锻炼效果较动力牵拉好，如“压腿”和“拉韧带”等练习 [1]。
1.1牵拉运动的神经生物学基础
骨骼肌主要由肌腹和肌腱构成。在骨骼肌中存在着本体感受器，肌梭和腱器官，能够感受肌肉长度和张力的变化。
肌梭呈梭形，位于肌纤维之间并与肌纤维平行排列。肌梭内含6～12根肌纤维，称为梭内肌；肌梭外的肌纤维称为梭外肌。分别接受γ神经元和α神经元支配。肌梭能够感受肌肉长度变化或牵拉刺激。当肌肉被拉长时，肌梭受刺激而产生兴奋，冲动经感觉神经传到中枢，反射性的引起被牵拉的肌肉产生收缩。当肌肉收缩时，肌纤维长度缩短，肌梭随之缩短，于是消除了对肌梭的刺激，使传入冲动终止，肌肉舒张。腱器官分布在腱胶原纤维之间，与梭外肌纤维间呈串联方式连接，是一种张力感受器。当肌肉收缩张力增加时，腱器官受刺激发生兴奋，反射性的引起肌肉舒张[2]。
肌梭和腱器官在机体进行牵张运动的过程中起着重要的调节作用，并且使得肌有内部保护机制，能够避免人体超出运动的极限[3]。
1.2牵拉运动的发展
早在上世纪80年代就有人提出牵拉运动的重要性，但是由于其与运动成绩每有明显的联系，一直没有引起重视。随着体育运动的发展，牵拉运动的机理研究更加深入，人们也越来越对牵拉运动的保健功用产生重视。并有学者翻译外文文献以及自己研究编写相关的图书，如黄强民的《自我牵张》一书。
2.牵拉运动的保健功效
2.1运动前热身避免运动损伤
研究表明在进行了充分的运动前热身后进行牵拉练习的准备活动能够有效地预防运动损伤[4-5]。在充分的热身运动后，肌肉的粘滞性下降，再进行牵拉练习不容易使得肌肉拉伤。在进行了肌肉的牵拉练习以后，相关的神经元被调动起来，能够使得机体更快地进入工作状态，有效地预防了运动中肌肉的拉伤。
2.2运动后预防肌肉酸痛与减缓疲劳
研究表明在运动结束以后进行一定的牵拉练习可以有效地预防肌肉酸痛与减缓疲劳[6]。在运动结束以后，体内会有一定的代谢产物的堆积，以机会产生一些肌肉细微的损伤，通过牵拉练习，可以加快代谢产物运输以及使得肌肉细微损伤不会产生粘连，从而对运动后的预防肌肉酸痛以及减缓疲劳有很大的作用。
2.3提高人体的柔韧素质
柔韧素质是指用力做动作时扩大动作幅度的能力。良好的柔韧素质对于人体完成一些体育动作有很大的帮助作用。发展柔韧素质能够使得人体的运动能力得到更大的发挥。牵拉练习是提高人体柔韧素质最有效的方法。目前主要有动力性牵拉法、静力性牵拉法以及PNF牵拉法。PNF牵拉法即本体感觉神经肌肉促进法，在康复方面的文献也译为促通疗法。
2.4有益于青少年骨骼生长
高丽[7]，通过利用牵拉运动为主的运动处方对大学生进行长期干预发现，牵拉运动对大学生身高、坐高、小腿长度均有一定的影响，对矮小身材大学生的身高增长具有实际意义，能够切实改善大学生的身高状况。通过牵拉运动可以刺激骨骼的发育，是的骨产生一系列的生理变化，从而长粗长长。
2.5对青少年体型产生影响
王红梅等[8]，通过实验研究发现动静力拉伸运动对大学生体型的三成分值具有影响，对男生的中胚层体型值、外胚层体型值有影响，使他们变大，但并不显著：对女大学生的内外胚层影响十分明显，具有显著性，使内胚层值下降，外胚层值变高，也就是脂肪的相对含量变小，身体相对瘦高程度增加。
2.6对青少年体质产生影响
王红梅，刘尧[9]，通过采用动静力牵拉运动实验研究发现其对改善男女大学生的柔韧和力量素质效果明显：动静力牵拉运动对改变女生体型的作用较大，增加了瘦体重，减少了体脂和身体各部位的放松维度。而且停止运动后也能持续很长一段时间。
3.总结
由以上牵拉运动的广泛应用可以看出，其保健功用受到了人们广泛的关注。牵拉运动通过直接的提高人体的柔韧素质，进而产生很多有利于人们身体健康的保健作用。随着人们对牵拉运动广泛深入的研究，相信牵拉运动的更多的保健功用会被我们所发现与应用。
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摘 要 与神经突起生长相关的神经系统特异性蛋白质是指神经系统特有的在发育或再生中能够促进神经突起生长，或能够决定和诱导神经突起沿正确方向生长的蛋白质因子。该文对已知的该类蛋白质进行了综述。
关键词：神经系统特异性蛋白质；神经再生；神经发育；神经生长
神经细胞是一类分化程度最高的细胞，具有神经系统特殊的功能。执行这些功能的蛋白质可能是酶、受体以及酶和受体的调控子或其他一些蛋白质因子。因此把仅在神经系统中出现而其他组织中没有或含量甚微，并且担负神经组织特异性功能的蛋白质称为神经系统特异性蛋白质。神经系统特异性蛋白质在神经组织中分布广泛，种类较多，功能各异。这些蛋白质具有一些共同的特点：在特异的神经组织中含量一般较低；分布在胶质细胞及神经元两大部位；担负同一或相近功能的往往是具有很大的保守性的一类家族性蛋白质；通常是在神经系统发育的某一阶段或某一病理状态下才表达出来。
1 发展概况
对与神经损伤修复有关的特异性蛋白质的探索一直是神经科学研究的重要课题。尤其是在20世纪50年代神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的发现成为这一探索中的里程碑。近20年来，随着分子生物学技术的广泛应用，很多相关的蛋白质被相继克隆和表达，并进行了功能研究。值得注意的是以下两类蛋白质：一类是在神经损伤中促进神经突起生长的蛋白质，如围绕被切断的神经突起远端的雪旺细胞内发现的促神经生长的蛋白质——神经损伤诱导蛋白质（nerve injury-induced protein，Ninjurin）［1］；另一类是在神经系统发育中决定神经突起沿正确方向生长的蛋白质，又可以分为诱导性蛋白质或抑制性蛋白质，如哺乳动物发育中诱导联合神经元生长锥突起向脊髓腹侧线的底板生长这一现象中起作用的netrins蛋白［2］等。
这些发现提示，在神经系统内存在这样一些蛋白质，它们在神经再生中能够促进神经突起生长，或在发育中能够决定和诱导神经突起向靶的方向生长。由于神经再生与神经发育过程有其相似的一面，因而它们的功能既可能是双重的，也可能是单向的。目前认为对神经生长锥的定向生长至少有4种不同的机制存在：接触介导的诱导（contact-mediated attraction）、化学性诱导（chemoattraction）、接触介导的排斥（contact-mediated repulsion）、化学性排斥（chemorepulsion）。而担负这些机制的特异性蛋白质因子既可以为正性作用（促进或诱导），也可以是负性作用（抑制或排斥）。它们存在于细胞表面或细胞外胶质，共同构成了一个长距离的梯度性的外部环境，使神经生长锥能够通过特异信号的传递，沿既定的正确方向延伸［3］。以下将按功能的差异对神经系统中与生长相关的蛋白质分类进行综述。
2 与神经生长相关的蛋白质
2.1 诱导性蛋白质
在这一大类蛋白质中，发现最早作用最为广泛的便是神经细胞粘附分子（neural cell adhesion molecule， NCAM）［4］。这些糖蛋白广泛存在于发育或成熟的神经系统。并通过自身所带的大糖分子结构多唾液酸(polysialic acid，PSA，PSA+和PSA)，减弱NCAM和相邻的其他细胞粘附分子之间的粘附性来介导细胞之间的粘附，从而参与控制神经元发育的一系列过程，包括细胞的迁移、神经突起的生长、选择性的轴突成束、对靶的识别和突触的可塑性。新近在蚱蜢和果蝇中发现的轴突成束蛋白Ⅱ(fasciclinⅡ)［5］，也是神经细胞粘附分子的一员，它主要在胚胎中枢神经的轴突和外周神经的运动神经元中，FasⅡ可作为一种诱导分子控制特定的轴突选择性成束。
另外，还存在着一类免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)成员，它们共同的特点是：对特定的神经元突触具有诱向作用，与相关的神经环路形成有关，结构上都是糖蛋白，粘附在细胞膜上，且有Ig样区，通过糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)锚定在膜上。如相对分子质量为51000的小脑Purkinje神经元蛋白(cerebellar Purkinje neuron protein，CEPU-1)，它与neurotrimin、阿片肽联结的细胞粘附分子(opioid-binding cell adhesion molecule，OBCAM)、边缘系统相关膜蛋白(limbic system-associated membrane protein，LAMP)等有分别为78%、68%和54%的同源性［6］。CEPU在发育小脑Purkinje神经元的胞体、轴突、树突中有强烈表达，被认为是发育中Purkinje神经元的特异性识别蛋白质。而neurotrimin［7］则在发育的丘脑、前脑的皮层板、后脑的Purkinje细胞及脑桥核、小脑颗粒细胞嗅球、背根节、脊髓中有高表达，它可能是与家族的其他成员一起决定不同的神经元群体表面的差异性，从而形成特异性的神经元连接。LAMP［8］是相对分子质量为64000～68 000的糖蛋白，LAMP主要表达在发育前脑中与边缘系统相关的皮层及皮层下的神经元。其功能为边缘系统的诱向分子，在边缘系统特异性神经环路的形成中具有重要作用。
另一类调控神经元发育，并与神经突起定向生长有关的家族性蛋白质便是同源盒蛋白［9］。它是指脊椎动物中含同源盒结构的基因（homeobox gene），即同源盒基因所编码的蛋白质。它们是神经系统的主控发育基因。同源盒基因目前有Hox，Pax和LIM同源盒基因等几大类。其中Hox同源盒基因有4个基因簇，主要表达在脊髓，少量表达在后脑。目前认为Hox基因的表达与中枢神经在发育中的分区有关，为不同神经元的发育提供位置特征。Pax为配对盒基因（paired-type homeobox）。现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因（Pax1-9）。研究表明，Pax基因的早期表达与神经系统发育中空间和时间的局限性有密切关系，提示Pax基因在某些诱导过程，特殊细胞的分化及神经发育过程中各种解剖界限的建立等方面有着重要作用。Lim同源盒基因家族的成员多达十多种，它们绝大多数在特定的神经元亚群中表达，参与特定神经元的发育，如Lhx4和Lhx3可共同参与调控运动神经元的发育，轴突寻路及特异性联结的形成。考虑到神经的再生往往是个体发育的重演，因此推测同源盒蛋白可能在神经再生中也有作用。
另外，如相对分子质量为18 000的分泌型蛋白质——肝素结合的生长相关分子(heparin-binding growth-associated molecule， HB-GAM)［10］，它在胚胎后期和出生后早期对外周神经系统神经纤维的发育，脑室表层的上行神经纤维和神经皮层及边缘区的神经突起生长具有促进作用，并指引脑神经元轴突的迁移方向，而且这种作用是通过与神经元表面肝素样分子的结合而实现的。在胚胎发生期轴突联合形成期间，中枢神经系统中线胶质的COMM基因（无连合基因，commissureless gene）的表达产物为一个370个氨基酸长度的跨膜蛋白质（没有信号肽），它是指引联合生长锥跨越中枢神经系统中线的诱向信号机制中必不可少的一个分子［11］。
2.2 抑制性蛋白质
神经系统抑制性蛋白质是指在神经系统发育过程中阻止非相关神经元的突触进入特定的靶区，防止形成非特异的联结。其中神经细胞粘附分子家族的成员便在其中发挥着重要作用。如相对分子质量55000的糖蛋白（GP55）［12］，从成年小鼠脑中分离出来的GP55至少有两种类型，都具有阻止鸡背根节神经元的轴突生长的作用。GP55的表达水平从胚胎期10 d开始逐步增高，孵育后充分表达，能够作为一种细胞粘附分子阻止神经突起的生长。再如家族性的semaphorins蛋白［13］，是结构异常保守的细胞表面分泌蛋白。长约750个氨基酸，细胞外是约500个氨基酸的异常保守的semaphorins区。semaphorins种类繁多。在发育的机体中，能够阻止神经突起的分叉，影响神经突起的方向，阻止轴突进入一定的靶区，阻止突触终末的形成。
另一类家族性的抑制性蛋白质是OBCAM［14］，它是对一些神经突起的生长具有抑制作用的特异分子。小鼠脑的OBCAM为相对分子质量58000或51 000的蛋白质，是一种N端高度糖基化的蛋白质。58 000和51000的蛋白质在牛脑中的纹状体和大脑皮层中都有高表达，而51000的蛋白质在小脑中也可检测到。
其他还有新近发现的脑衰蛋白（collapsin）［15］，髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein， MAG)［16］和相对分子质量35000的神经阻抑蛋白(neural inhibitor，NI-35)［17］等。脑衰蛋白为鸡胚胎脑中相对分子质量为100 000的糖蛋白。它的生物学作用是作为一种诱向分子在鸡发育的中枢神经系统中阻断损害的轴突再生。重组的脑衰蛋白可以导致感觉神经节生长锥的崩解，但对视网膜神经节生长锥则没有明显的作用。MAG是中枢和外周神经髓鞘组织中一种对各种神经元轴突再生有抑制作用的蛋白质，它是一种双功能的分子；可促进新生的背根神经节神经元轴突的生长，阻止成年动物背根神经节神经突起的生长（包括生后视网膜、脊髓、下丘脑、颈上神经节神经元的生长）。NI-35也是一种中枢神经的髓鞘蛋白质，对神经突起的生长具有抑制作用。部分纯化的NI-35可以导致背根节神经生长锥的塌陷。
2.3 与神经损伤修复相关的因子
在这些蛋白质中，研究较早的多是外周神经中的神经胶质或髓鞘蛋白。它们多是细胞外间质或细胞表面的粘附分子。这也与外周神经组织有较强的再生能力有关。其表达和功能详见表1［3］。
表1 与外周神经再生有关的细胞外间质及细胞表面分子
类别
表达部位
功
能 L1粘附分子 正在髓鞘化的雪旺细胞；再生的神经突起 促进轴突的再生;已再生的轴突髓鞘化 神经细胞粘附
分子(NCAM)
正在髓鞘化的雪旺细胞；再生的神经突起及连接远 端和近端神经残根的成纤维细胞 促进轴突的再生 髓鞘相关蛋白(MAG) 重新出现在再生神经突起髓鞘化的轴突 容许或促进轴突在再生的早期沿着已进行髓鞘化 的雪旺细胞生长，并参与再生轴突的髓鞘化 P0髓鞘蛋白 重新出现在再生神经突起髓鞘化的轴突 容许或促进轴突在再生的早期沿着已进行髓鞘化 的雪旺细胞生长，参与已再生轴突的髓鞘化 层连蛋白
(laminin)
雪旺细胞的基质及表面 促进轴突的再生 生腱蛋白
(tenascin)
聚集在雪旺细胞的基底层与桥接近端和远端的胶 原纤维相连 促进轴突的再生
近期发现的与神经生长有关的神经系统特异性蛋白质有Ninjurin、外周髓鞘蛋白-22（peripheral myelin protein，PMP-22）、乙酰胆碱受体活性诱导蛋白（acetylcholine receptor inducing activity protein，ARIA）等。Ninjurin［18］为一种新的神经损伤诱导蛋白质，被认为能够介导同源性或异源性的粘附，在体外能够促进背根节神经元突起的延伸。小鼠Ninjurin的cDNA编码一个152个氨基酸长度的蛋白质，相对分子质量约为16300。Ninjurin多出现在围绕被切断的神经突起远段的雪旺细胞内，但在神经切断后的背根神经节（DRG）神经元内表达增加，也可在损伤后形成的神经瘤中及颈上交感节（SCG）神经元中检测到它的活性。PMP-22［19］是神经挤压伤后出现的cDNA所表达的一个22000大小的蛋白质。其mRNA主要由雪旺细胞产生，蛋白质完全表达在外周神经系统，并且是髓鞘的主要组分。现已证实在培养的鸟或哺乳类动物的肌肉组织中加入ARIA可以增加乙酰胆碱受体的合成率，这种增加伴随着乙酰胆碱受体亚单位mRNA的选择性表达增加［20］。胚胎和成年动物的神经组织和神经肌肉接头表达各种不同的ARIA异构体，并在神经损伤后的缺失、再生中受到调控。
3 研究技术及展望
近年来，对于新的神经特异性蛋白或基因的探索已成为神经科学领域的热点。随着分子生物学技术在神经科学领域的广泛应用，神经系统特异性蛋白质的研究在技术上已有很大突破。该研究的思路及方法大致为：(1)从特定的神经组织中分离特异性的蛋白质。这种方法是在体外观察到某种神经生物学现象，然后推测到特定组织中蛋白质因子的作用，采用各种电泳和色谱等生化技术来提纯蛋白质。这种方法最大的缺点是费时、费钱、费力，但一旦获得特异的蛋白质分子，便功能明确。(2)利用分子生物学的方法从cDNA序列推知蛋白质的一级结构：如差异显示逆转录技术（differential display reverse transcription-PCR，DDRT-PCR）、mRNA指纹分析技术、筛选cDNA文库和基因组文库、基因阵列和基因芯片等技术的应用。这些技术虽然有着快速、高效率克隆特异性基因的优点，但进行功能鉴定则是一个难题。(3)随着人类基因组计划工作的完成和蛋白质组计划的逐渐展开，现在已经大范围开展对神经系统的各种基因和蛋白质的搜索和破译研究，各种生物学数据库的建立也为研究提供了方便。
可以预测，随着对新的神经发育或再生相关基因及蛋白质研究的日益深入，将有助于对神经元在分子和细胞水平的发生、发育及其在疾病或损伤状态下的变化过程的深入了解，有助于进一步认识神经系统在发生、发育和损伤、再生之间的相互联系及影响，同时也会极大地促进对神经再生和修复等疑难问题的突破。
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【关键词】 癫痫； 抑郁症； 进展
中图分类号 R742.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）9-0163-02
doi：10.14033/ki.cfmr.2016.9.091
癫痫是一种常见的、多发的神经系统疾病，患者常受到不定期癫痫发作痛苦的折磨，同时大量研究表明，抑郁、注意力缺陷和精神病等情绪障碍常会伴随癫痫出现[1-2]。其中，抑郁症是最常见的伴发症，癫痫控制较好的患者抑郁症发生率为10%～20%，控制不好的的患者发生率为20%～60%，且癫痫患者的自杀率是普通人的10倍[3-4]。抑郁症不仅仅会严重降低患者的生活质量，同时会引起癫痫发作频率的增加，从而降低癫痫预后状况[5]。故本文笔者将从发病机制、诊断和治疗等多方面介绍该病的研究进展。
1 癫痫和抑郁的发病机制
1.1 神经递质活性改变学说
临床研究表明，癫痫和抑郁具有相同的发病机制，且存在一种双向关系，即癫痫患者易出现抑郁症，抑郁患者出现癫痫症状的概率也较大[6]。目前认为，诱发抑郁的主要因素是5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）等神经递质的受体功能异常及其数量减少[7-8]。对于癫痫伴抑郁的发生机制尚无统一认可的解释，但部分癫痫动物模型表明，神经递质功能低下易引发致痫灶的点燃，同时会加重癫痫病情，增加癫痫发作的易感性[9-10]。PET技术的应用发现，抑郁患者、伴或者不伴有抑郁的癫痫患者海马区中的5HT1A受体均减少且结合力下降，且癫痫伴抑郁患者海马区中的5HT1A受体减少和结合力下降更明显。颞叶癫痫患者病灶侧和对侧的海马、岛叶、前扣带回、外侧颞叶新皮质、中缝核与病侧的杏仁核等部位5HT1A的结合力明显降低，且前扣带回部位的5HT1A与抑郁分级量表的评分有关[11-12]。
1.2 脑功能改变
大脑是人类情绪的控制中枢，研究表明，抑郁患者的异常部位涉及到颞叶、额叶，以及相关的丘脑、纹状体和皮质[13-14]。静息状态下抑郁症患者部分脑区出现功能异常，如左前扣带回、右后扣带回、右颞上回、额中回、右额下回、右脑岛、基底核等[15-16]。静息状态磁共振研究发现，双侧丘脑、岛叶、尾核及右侧前扣带回与颞叶癫痫患者的抑郁发生相关。此外，在额、颞叶癫痫发作时，SPECT的证据显示，相应脑叶部位血流灌注增加，额、颞叶功能异常与癫痫、抑郁的发生密切相关[17-18]。
1.3 心理与神经生物学
癫痫及缓解期患者均出现不同程度的心理异常，然而对这种异常与抑郁进行系统评估的并不多。Hermann等用乐观/悲观量表、CES-D和BDI对癫痫并发抑郁的归因方式与自觉无助感的理论相关性进行研究，发现它们之间的相关性较强，当对颞叶癫痫的偏利性、性别、发病年龄和年龄等模糊变量进行控制后，相关性则更加显著。Schmitz等[19]对无抑郁和伴抑郁的癫痫患者的社会心理和临床参数进行比较发现，癫痫伴抑郁患者平均年龄偏大，但社会职能并无显著差异。
2 癫痫伴抑郁的诊断现状
癫痫患者抑郁症状的诊断和及时有效的治疗，对于改善患者生活质量至关重要。在调查癫痫伴抑郁的诊断状况中，发现大多数医生对患者的精神障碍不够关注，且80%的神经内科医生对抑郁症的常规筛查不够了解。癫痫伴抑郁的诊断应该由专业资格的神经内科医生按照诊断标准进行。现有的诊断标准有《国际疾病分类》第10版和《精神障碍疾病的诊断和统计手册》第4版，这两个标准中均将其定义为一种持续的抑郁心境，其主要症状包括丧失乐趣、情绪低落和缺乏兴趣，抑郁患者的诊断具备不少于1条以上症状[20-21]。
3 癫痫伴发抑郁的相关因素
（1）致痫灶位置：对癫痫伴抑郁患者进行功能影像学检查结果表明左侧大脑半球的代谢和血流量低于右侧大脑半球。颞叶癫痫等患者反复的癫痫发作容易引起前额叶功能错乱，而前额叶边缘系统和皮质等位置葡萄糖代谢降低以及血液循环异常均会显著影响患者表达感情，最终会更容易罹患抑郁症。（2）癫痫手术：大部分患者在行癫痫患侧颞叶切除术后的一个半月内发生抑郁，且术前有过抑郁症状的患者，术后发病率更高。美国弗吉尼亚州大学研究认为对癫痫患者行右大脑半球术，抑郁发生率更高。（3）发作频率：抑郁发生率随着患者癫痫发作频率的加大逐渐升高。（4）性别和发病年龄：根据国内外统计发现，女性癫痫患者和晚发型癫痫患者抑郁发生率均较高[22-24]。（5）社会心理：比较早发和晚发癫痫伴抑郁的两组患者，后者社会心理学事件较早发者多。（6）精神病家族史：据调查，50%以上的癫痫伴抑郁患者有精神病家族史，且抑郁是最常见的。
4 治疗
早期诊断发现以及及时治疗癫痫伴发的抑郁症，可以降低癫痫发作频率，提高患者生活质量。
4.1 抗癫痫治疗
治疗癫痫药物种类繁多，作用机理相当复杂，且部分药物之间存在相互作用，如去氧巴比妥、苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等药物可以强效诱导肝药酶，从而对其他药物产生影响，如抗抑郁药的作用[25-26]。所以，对癫痫伴发抑郁的患者应当使用对肝药酶作用微弱的药物，如左乙拉西坦、氨己烯酸、托吡酯和加巴喷丁等。同时不同的药物对患者认知能力的损害也不相同，如：乙琥胺对患者行为、情感和智能均有不良影响；苯二氮类药物对患者注意力和短期记忆均会造成不良影响；苯巴比妥会引起患者出现注意力缺乏、记忆障碍和精神迟缓等现象；而丙戊酸钠对认知功能可能有改善作用。同时某些药物，如γ氨基丁酸能类，剂量使用过大会引起患者抑郁，如巴比妥、噻加宾、托吡酯和氨己烯酸类。因此在治疗癫痫时需注意药物间的相互作用、用量以及给患者造成的不良影响[27]。
4.2 抗抑郁治疗
抗抑郁药物使用不当会引起患者癫痫病情恶化，因此临床医生在使用抗抑郁药物时，应注意药物剂量，把对癫痫的影响降至最低。其中三环类药物对肝药酶的抑制作用较强，进而降低抗癫痫药的代谢速度，导致血药浓度升高，同时会降低癫痫发作阈值，应谨慎使用。
目前大多数学者将SSRI类抗抑郁药物作为治疗癫痫伴抑郁的首选药物，其具有耐受性好、安全性高等显著优势，同时西酞普兰是目前治疗癫痫伴抑郁的唯一一种不抑制肝药酶的SSRI类药物，且类SSRI药物与认知行为疗法联合治疗癫痫伴抑郁效果显著。
癫痫和抑郁有着相同的神经生物学发病机制，癫痫患者普遍存在生活质量差以及明显的抑郁心境，因此在治疗癫痫的同时，应加强对患者的抑郁症进行针对性治疗，进一步探求该病可能的发病机制及合理的治疗，并把抑郁的处理纳入整个治疗方案的核心内容中。
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【关键词】 抑郁症； 神经内分泌； 细胞因子； 研究进展
【Abstract】 Depression is a common and frequently-occurring disease in psychiatry，it involves multiple mechanisms.Clinical studies agree that the onset of depression involves the neuroendocrine changes，and the changing of some neurotransmitters can be used as the symbol of neurobiology in depression.Cytokines are becoming a hot spot of research at present，most of the researches have shown the relationship between cytokines and depression，but the specific mechanism needs further research.This paper reviewed the research progress of neuroendocrine and cytokines in depression.
【Key words】 Depression； Neuroendocrine； Cytokines； Research progress
First-author’s address：Lanzhou University，Lanzhou 730000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.043
随着现代生活节奏的加快及激烈的市场竞争，罹患抑郁症的人群日渐增多。抑郁症是一种常见的心境障碍，不仅表现为情绪低落、兴趣缺乏和缺失，还可伴有许多不适躯体症状。具有高患病率、高复l率、高致残率，低识别率、低治疗率等特点。因其治愈难，反复发作，为社会及家庭带来了沉重的负担。北京的一项调查数据显示，北京社区15岁以上的人群当中，抑郁症终身患病率为6.87%，调查时点患病率3.31%，以此推算，北京地区正在患抑郁症的人数可能达到30万[1]。且患病率不断上升，有年轻化倾向，目前青少年因自杀死亡率占第一位。而且根据世界卫生组织调查，世界上10%～15%的人会经历一次抑郁发作。目前抑郁症造成的经济负担已经位于世界重大疾病的第四位，预测到2020年可能上升为仅次于心脏病的第二大负担疾患[2-3]。因此有效根治抑郁症，并对高风险人群早识别、早干预迫在眉睫。研究抑郁症的发病机制则成为当前心身医学界的热点，为此取得了不少成果。研究表明抑郁症涉及多系统、多机制发病，包括遗传、环境、心理社会因素、生物化学、神经递质、内分泌、免疫等诸多方面，但其具体发病机制目前尚未完全明确。本文针对抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究做一综述。
1 神经内分泌的研究
1.1 非单胺神经递质与抑郁症 20世纪下半叶的研究发现，抑郁症是由神经递质降低而导致的，公认的说法是，单胺类递质系统是诱发抑郁症的重要影响因素[4]。大量研究发现单胺类神经递质主要包括五-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及其受体[5]。许大剑等[6]通过中枢神经递质分析系统对302例抑郁症患者脑内单胺类神经递质进行研究分析，发现五-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）与去甲肾上腺素（NE）均显著正相关，推断抑郁症患者存在着脑内神经递质对平衡的失调，而不仅仅是某种或某些神经递质的低下或亢进。因此，目前临床上所应用的大多数抗抑郁药是通过减少中枢神经系统内单胺类递质的破坏，增加突触间隙内的浓度，从而调整神经递质平衡的方式来提高情绪的。
单胺假说及受体假说的提出对抑郁症发病机理具有一定的临床意义，而且对此的研究也较多，然而单胺递质的功能失调难以解释全部抑郁症的发病机制，例如有些抗抑郁剂并不作用于单胺能神经系统。目前研究最关注的是非单胺神经递质，主要的非单胺神经递质有氨基酸、神经肽、神经激肽等。受关注的氨基酸有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、活性甲硫氨酸等。
谷氨酸（Glu）是中枢神经的兴奋性氨基酸，在脑组织的含量很高，与其谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体在抑郁症发生中起重要作用。Sanacora等[7]中提到大量的模型数据表明，不同类型的环境压力能够增强大脑边缘或皮质区域谷氨酸的释放或传递，从而通过诱导树突，减少突触等结构效应产生抑郁。国内学者对先前的大量研究总结出抑郁症是一慢性疾病，长期的应激刺激会引起继发性的谷氨酸堆积，导致神经元兴奋性死亡，并且相应脑区神经元的损伤、死亡必然导致情感、认知、记忆功能障碍[8]。
γ-氨基丁酸（GABA）为脑内主要的抑制性神经递质，其在神经元细胞质内浓度很高，可直接从胞质释放到突触间隙发挥作用。Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷会产生抑郁相关表现，他用磁共振质子波谱测定了抑郁症患者脑内GABA浓度，显示患者组枕叶皮质GABA浓度较正常人明显偏低，经过5-HT再摄取抑制剂治疗后枕叶皮质GABA浓度明显上升。M?hler[10]通过总结大量的研究也证明了这一观点，并提出GABAA和GABAB将会利用γ-氨基丁酸在形成抑郁过程中发挥的病理生理机制成为新一代抗抑郁药。
神经肽Y（NPY）是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素，与神经内分泌、情绪、行为、减压等多种生理功能的调节息息相关。Ozsoy等[11]学者研究40例门诊抑郁、焦虑患者及正常人群治疗前后血清神经肽Y的水平，结果显示患者组治疗前血清神经肽Y水平较低，经过抗抑郁治疗后水平升高或恢复正常。这一发现说明了应用抗抑郁药物干预治疗能够逆转NYP舛鹊谋浠，说明了神经肽Y参与了抑郁症的病理生理过程。然而在此研究却发现应用氟西汀和舍曲林的患者组NPY无明显变化，西酞普兰和文拉法辛组NPY明显升高。而且只有抑郁组患者在治疗后NPY升高，焦虑组无明显变化，因此这一结论仍需进一步研究证实。
神经激肽（包括p物质）最初被认为参与了疼痛的调节，近年来研究得知p物质（SP）是受体内源激动剂，给予SP可导致动物应激反应，且可被NK1受体拮抗剂所拮抗。Blier等[12]发现SP能引起正常人产生与抑郁症病人相似的情绪，导致睡眠和神经内分泌的改变。在临床上重症抑郁症患者血浆SP的循环水平升高，抗抑郁剂治疗会使之含量恢复正常。其他学者通过对抑郁症患者抗抑郁治疗前后得出血浆P物质的变化与HAMD总分值的减分率呈显著正相关，得出血浆P物质水平改变可能是抑郁症病理生理的环节之一[13]，以上研究说明神经肽系统也可能成为新的抗抑郁治疗的靶点。
1.2 内分泌与抑郁症 神经内分泌功能主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）。三大下丘脑-垂体-终末器官系统的功能失调就会引起抑郁症状。主要表现在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能亢进，这与HPA轴负反馈调节障碍有关[14]。Pariante等[15]对此作出了相关研究，抑郁症患者CRH过度分泌，使血液、脑脊液及代谢物中CRH增高，导致CRH受体下调，从而造成分泌过多的CRH失去了作用位点，致使CRH在体内恶性循环地持续升高，最终产生抑郁症状。是抑郁症导致了HPA轴功能亢进还是HPA轴亢进产生抑郁症，该学者对此作出解释：HPA轴亢进不是抑郁症的发展结果，这一持久的神经生物学表现将会易感抑郁。同时也就解释了在长期的过早的生活压力下的人群容易罹患抑郁症的原因。此外相关研究发现抑郁症下丘脑-垂体-甲状腺轴同样存在功能失调，表现为促甲状腺激素（TSH）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反馈不敏感，而并非甲状腺功能异常导致甲状腺激素的分泌不足。甲状腺功能与情绪密切相关，甲状腺功能低下可出现情绪低落等与抑郁症相似的症状，还有学者研究抑郁症患者下丘脑-垂体-性腺轴的活性是下降的[15-16]。目前认为雌激素可能是通过5-HT系统发挥抗抑郁作用的，雌激素与中枢受体结合可增强突触后5-HT能效应，增加5-HT受体数量和神经递质的转运及吸收。雌激素水平的下降会引起中枢神经内5-HT浓度及活性下降，从而产生抑郁。
另外国内外一些研究得出血脂代谢异常与抑郁症的发生及严重程度密切相关。Lehto等[17]发现抑郁症患者血清总胆固醇及高密度脂蛋白下降，且下降水平与自杀行为有关。后续的研究还发现低血清高密度脂蛋白胆固醇水平与抑郁症发病时间负相关，发病时间越长血清高密度脂蛋白水平越低，而且罹患冠心病的风险越高[18]。国内学者王相兰等[19]研究得出低血清总胆固醇水平可能是抑郁症患者出现自杀行为的危险因素。但国外学者Fiedorowicz等[20]认为低血清胆固醇水平和抑郁症自杀风险无关，研究结果尚存在争议，这需要笔者在以后的研究中进一步证实。
2 细胞因子的研究
越来越多的证据表明抑郁症的发生与免疫因素存在着密切的联系，抑郁症往往伴随有免疫功能的失调和炎症应答系统的激活。免疫反应包括高水平的促炎细胞因子、急性期蛋白、趋化因子和细胞粘附分子[21]，而细胞因子成为了目前研究的热点。
细胞因子是免疫细胞和某些非免疫细胞分泌的生物活性蛋白，在创伤、炎症、感染和免疫改变时激活，参与受损组织的修复和体内平衡的恢复。它们充当细胞之间的信息传递者，可被分为白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）等几类，根据它们在炎症反应中功能的不同又分为促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等）和抗炎性细胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）。促炎细胞因子的重要性不仅仅在于参与炎症应答，更重要的是在于神经形成和神经保护的作用。持续的压力及其引起的促炎细胞因子的持续释放导致慢性的神经炎症，损伤神经，最终发展成抑郁。Young等[22]研究发现抑郁症患者血清中IL-1、IL-6、TNFα浓度升高，对其进行抗炎治疗后促炎细胞因子水平下降，进而抑郁症状得以缓解，这说明了炎症过程影响抑郁症的形成与发展，同样较多学者的研究证明了这一观点。Dahl等[23]通过对50例抑郁症患者与34例健康人群为期12周的追踪调查，发现未经治疗的抑郁组人群（IL）-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg较健康人群显著增高。经过12周的抗抑郁治疗后上述细胞因子水平显著降低到基线水平，与正常对照组无显著差异，且抑郁症状也得到了显著缓解。Kim等[24]研究中抑郁症患者IL-6、TNF-弧TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同时伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低，治疗后IL-6和TGF-β较治疗前降低，从而得出单核细胞促炎细胞因子的激活，Th1、Th2细胞因子的抑制可能与抑郁症的免疫失调相关的结论。然而Dowlati等[21]在荟萃分析中发现患有抑郁症的人群只有TNF-α和IL-6的水平较健康对照组高，然而其他的细胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ无显著变化。Liu等[25]荟萃分析得出抑郁症人群血中除TNF-α和IL-6较正常人高外，还发现sIL-2R也较正常人群高。另有国外学者Schmidt等[26]通过对30例患者组与健康组治疗前后细胞因子的研究得出细胞因子不仅是能导致抑郁，而且能更好的评价抑郁严重程度，以上研究及分析均支持炎症细胞因子在抑郁症的发生、发展及预后中的相关作用，进一步为细胞因子能够作为抑郁症的生物学标志物提供证据。
一些学者为了证实炎症因子与抑郁症的相关性，同样研究了炎症性疾病，如：心血管疾病、癌症和病毒感染等。他们发现这类人群除了躯体不适外常伴随抑郁症状（包括疲劳、认知功能障碍），因此进一步说明了细胞因子在抑郁症的发生及发展中起着相关作用[27]。细胞因子通过多种途径引起抑郁症状，相关研究总结出细胞因子通过直接或间接途径作用于大脑，影突触内单胺递质的浓度及更新，或影响单胺受体的数量及功能，或作用于单胺转运体而引起单胺递质功能下降[28-29]。Kim等[30]后续的研究通过抑制海马区糖皮质受体的功能，使其对糖皮质激素的反应下降，从而导致一定浓度的糖皮质激素增加促炎细胞因子的水平，降低抗炎细胞因子的水平，使炎性反应得不到抑制，反过来加重促炎细胞因子的激活，加重慢性炎症。另外有报道称糖皮质激素表观遗传的改变也能增加抑郁的易感性，通过损伤情绪中枢的神经可塑性等方面引起抑郁症的发生。由此可以推断出抑制细胞因子的持续激活、细胞因子缺失或其受体缺失将会产生抗抑郁作用，这又为抗抑郁治疗提出新观点。
由以上综述可总结出在抑郁症发病过程中，神经内分泌及细胞因子间互相影响，互相促进。但目前研究仍局限于单一因素，对多因素间的关联研究鲜有报道，而且样本量较小，研究结果不一致，今后的研究方向应从不同发病年龄、不同发病时间、多因素等方面探索抑郁症的发病机制。
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【关键词】细胞生物学；教学；改革
21世纪是生命科学的世纪，生物产业的开发需要生物学的发展。我国在基础科学发展规划中， 把细胞生物学、分子生物学、神经生物学和生态学并列为生命科学的四大基础学科，反映了细胞生物学在生命科学中的重要性[1]。细胞生物学目前已经成为现代生命科学的一个前沿领域，随着新方法、新技术的建立，更促使该学科取得日新月异的快速发展，并且已经成为生命科学相关专业的一门必修课程[2-3]。为适应新形势下的教学要求，围绕大学生实践和创新能力的培养，结合自己多年的《细胞生物学》课程的教学实践与经验，对细胞生物学课程教学内容、教学方法及课程考核方法进行了合理的改革，并取得了明显成效，为进一步提高大学生教学质量和人才培养水平提供参考。
1 教学内容的改革
突出教学主线。《细胞生物学》课程内容多，教学过程中容易出现主线不清晰，使得学生感到内容多而乱，不容易系统地理解。如何在有限的时间内让学生熟练掌握该课程的原理和方法并能应用到实践中去，成为本课程改革的关键。比如我校生物技术专业选用了翟中和主编的《细胞生物学》第三版作为主要参考教材，全书分为15章，内容较多。我们在讲解的时候，从课程的体系出发，以真核细胞三大体系为主线。将所有部分分为膜系统（第一章到第八章及第十五章内容）、骨架系统（第九章内容）和遗传系统（第十章到第十四章内容）三大系统。
整合教学内容。《细胞生物学》课程内容多且与其它学科的交叉广，教学过程中容易出现内容重复、轻重不分的情况。针对这些特点，细胞生物学老师在讲解过程中必须合理整合教学内容，如前八章的内容可以从膜系统相关性来讲，不管是物质代谢、能量转换、还是信号传导都是发生在细胞的膜上，这样联系地讲解起来便于学生更好的理解和接受。另外，《细胞生物学》课程与其它课程，如微生物学、生物化学、遗传学、分子生物学等课程的内容相互联系、相互渗透。因此，在该课程的讲解过程要合理整合教学内容，避免与先行课中某些内容重复，又要为后续课程留有余地，在学生头脑中形成细胞生物学的联系性、统一性和辩证的学习方法。实践证明，这种承前启后的教学方式，既保持了细胞生物学课程的完整性、系统性，又解决相关课程间的重复教学问题，对提高单位时间内的教学效果，激发学生的兴趣具有积极作用[4]。
追踪学科前沿。《细胞生物学》课程发展快，因此，教学内容是否新颖，对提高教学质量具有重要影响。《细胞生物学》的教师需要站在该学科领域的前沿，不断更新自己的知识，并及时把该领域的发展趋势、研究热点和应用价值归纳总结后在相关的章节中进行讲授，从而来提高学生对该课程重要性的认识、产生浓厚的学习兴趣、激发起学生对该课程的学习积极性。
2 教学方法的改革
全面推行“问题式”教学法，激发学生的学习兴趣与主动性。强调以培养学生发现、分析、解决问题的能力为主要目的。“问题式”教学方法的正确使用对于提高学生的素质，强化学生学习的兴趣，调动学生的主观能动性，培养学生的创新能力有积极作用。课堂教学是教学过程的主要环节，兴趣是最好的老师，浓厚的兴趣可以转化为强烈的学习动力和创造性。在教学过程中，我们要自始至终都围绕问题而展开教学活动，激发学生自觉思考、和主动探索，引导学生不断发现现象、提出问题、分析问题并最终解决问题，培养学生的创造性思维。
课后小论文，提高学生的综合应用能力。可以一个学习小组或一个宿舍集体为单位，进行课后小论文。在一些重要章节讲解介绍后，为了巩固学生的理论知识和培养学生的知识应用能力，课后布置一些相关的论文题目，通过学生的查阅文献、设计方案、过程操作、结果分析和论文写作等环节。同时，可以提高学生学习的主动性，对以后的科研训练和毕业设计的文献综述写作大有帮助。
加强课程实践环节。细胞生物学是一门试验性很强的学科，光是“听”和“读”是不够的，在努力提高课堂教学的同时，必须加强实践环节，开设一些综合性实验。实践教学是培养学生的动手能力、基本科研能力和创新能力的重要手段。找出与本课程的实践结合点，培养对知识应用的能力，在设计实验的时候、一改以往有的单纯的、验证性的实验，开设一些具有设计性的综合实验，使得学生在实验设计、过程操作和结果观察与分析中了解该课程的内容，并对整个研究内容有一个全面的、深入的学习，培养综合应用能力和创新意识。对于有科学研究的教师，要鼓励一些对科研感兴趣的学生参与自己的一些课题。一般到大三时候，学生完全可以利用他们学过的一些专业基础理论设计一些他们感兴趣的小实验，通过他们的收集资料、设计方案、实验过程和结果分析的全过程，大大提高其科研创新能力。
3 考核体系的改革
树立科学的考核观，使课程考核过程化。课程考核不仅要检验学生对理论知识的掌握，更应该评价学生综合应用知识的能力。课程最后成绩包括考试成绩（50%）、实验成绩（30%）和平时成绩（20%）。课程考核过程化不仅有助于理论知识的掌握，还能起到引导学生勤于思考、善于发现问题、启迪学生创新思维的作用；实施多元化的考核方式，把考核有机融入教学的全过程，促使“教、学、考”有机结合，形成“教、学、考”互动，调动学生学习积极性和创造性，消除部分学生平时松懈、考前背诵、考试作弊、考后遗忘的不良现象。
通过对细胞生物学课程教学体系的研究与探索，我们对细胞生物学课程的教学内容、教学方法、课程考核方法进行了合理的改革，优化改革后新教学体系已在生物技术专业的细胞生物学教学中应用，并且取得了良好的效果。
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