时间：2023-06-28 16:56:35
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【关键词】 异体移植
摘 要：［目的］研究神经长度是否影响化学去细胞神经的质量及化学去细胞异体神经修复犬神经缺损的适当长度范围。［方法］切取犬的坐骨神经全长，截取直径近似段长度12 cm，去除神经外膜的脂肪组织及血管，在50％Triton X100和50％脱氧胆酸钠中重复消化得到化学去细胞神经；部分神经用于组织学评价，将12 cm神经按顺序切割为6段，石蜡包埋制备切片，厚度5 μm。HE染色和Fastblue染色，观察去细胞程度、神经细胞外基质结构完整性、髓鞘染色强度，观察每段神经的差异。在体内实验中，用化学去细胞异体神经桥接犬的坐骨神经缺损，缺损长度分别为8、10 cm组，每组各有6条成年犬，随访时间12个月。观察动物肢体功能恢复、肌电图变化及再生神经组织学表现，包括HE染色、S100免疫组织化学染色、乙酰胆碱酯酶染色。［结果］去细胞神经全长各段在去细胞程度、结构完整性及残余髓鞘染色综合评价中无差异。体内移植实验结果显示8 cm去细胞异体神经移植组的犬在术后12个月踝关节可直立行走，而10 cm去细胞异体神经移植组犬12个月时踝关节不能直立行走。肌电图检查结果显示，两组动物的手术肢体均可记录到诱发的运动和感觉电位。肌电图波幅、时限及运动神经传导速度结果显示，8 cm移植组明显高于10 cm移植组(P
关键词：去细胞神经； 异体移植； 再生
Abstract：［Objective］The purpose of this paper is to demonstrate whether the nerve length could affect the quality of acellular nerve and investigate the properly repairable distance of nerve defects with acellular nerve allografts. ［Method］Fresh sciatic nerves were obtained from adult dogs and pided into 12 cm long segments. The nerve segments were decellularized via an improved chemical decelluarization treatment as following: Nerve segments were rinsed with cold sterile Ringer's solution and submergedin 5% Triton100 solution 12h ，and then soaked the nerve segments into 5% sodium deoxycholate for 12h. The treated nerve segments were washed in distilled water for 3h. This procedures were repeated once again. In vitro， the degrees of decellularization ， demyelination and integrity of nerve fiber tubal of chemically extracted acellular nerves were observed with microscope and assessed by a score system. In vivo，the sciatic nerve of dogs on the right was exposed.In 8 cm grafted group (n=6)，a 7 cm segment of sciatic nerve was removed from the midthigh level. In 10 cm grafted group (n=6) ， a 9 cm segment of sciatic nerve was removed at the same level. The gaps were bridged with acellular nerve allografts by 8 cm and 10 cm long segments respectively. The followup period was 12 month postoperatively. Motor functional recovery of the right hind following allografting was examined by neurobehavioral， electrophysiological， histological and immunohistochemical assessment. ［Result］There was no difference on the degrees of decellularization， demyelination and integrity of nerve fiber tubal among every fraction of the acellular nerve from the two ends to the central portion. In 8 cm grafted group ， all survival dogs(n=5) were held upright with the affected hindlimb extended so that the body's weight was supported by the distal metatarsus and toes. In 10 cm grafted group， animals were failed to held upright with the affected hindlimb. Electrophysiological studies showed that elctromyographic activity was observed in both groups.After 12 month the conduction velocity was 321+51 m/s in 8 cm grafted animals and 183+6.0m/s in 10 cm grafted group. In normal animals， the conduction velocity was 1066+164 m/s. The conduction velocity in 10 cm grafted group was lower than 8 cm grafted(P
Key words: Acellular nerve; Allograft; Regeneration
创伤、理化因素及肿瘤等原因可导致周围神经的损伤，造成长距离的神经缺损。为恢复肢体的神经支配通常需要应用移植物桥接神经缺损。该类移植物的功能是引导神经纤维通过缺损区并长入支配的器官和组织。由于新鲜异体神经移植的免疫学反应，在临床实践中自体神经移植一直被认为是“金标准手术”。但是由于切取自体神经带来的诸多并发症及供区所限，自体神经替代物修复神经缺损成为研究的重点。人工合成的替代物主要是由具有良好生物相容性和生物可降解材料制备，如PLA(polylacticacid)［1，2］，PLGA［poly(lacticcoglycolic)］［3］等。合成材料虽然可避免切取自体神经的并发症及异体神经的免疫反应，但在内部结构上不具备天然神经细胞外基质的三维空间结构，而这种结构对引导神经轴突的生长至关重要。异体神经的MHC(major histocompatibility complex)主要存在于神经的雪旺细胞和髓鞘成份中，近期研究显示经化学处理的去细胞异体神经可有效降低移植后的免疫反应并促进神经轴突向远端生长［4，5］，从而修复周围神经的节段性缺损。因此，化学去细胞异体神经已成为一种具有应用前景的自体神经替代物，并对其神经移植物的保存方法进行了研究［6］。然而，在实验研究中，对下述两个问题尚未进行深入研究：(1)较长节段神经的化学去细胞处理是否会造成神经断端与神经中段质量的差异；(2)在大型动物神经缺损修复中有效的长度范围为多少。上述问题的研究对制备较长的去细胞神经移植物和选择修复神经缺损的长度具有重要意义。
1 材料与方法
11 仪器及试剂
Medtronic Keypoint肌电图仪(丹麦)，恒温振荡器(回旋式，上海)，Triton X100(Sigma，美国)，脱氧胆酸钠(Sigma，美国) 。
12 犬化学去细胞神经的制备
已行钴―铬―钼人工假体体内植入实验并准备取材的实验犬6条，体重在24～26 kg，用速眠新100 mg肌注后全麻安乐死，取双侧全长的坐骨神经干，每条坐骨神经长约12 cm。将切取的全长犬坐骨神经标记远近端后，按下述顺序进行化学处理：(1)蒸馏水浸浴12 h；(2)50％Triton X100消化12 h;(3)蒸馏水浸浴3h；(4)50％脱氧胆酸钠消化12 h；(5)重复前述步骤；(6)蒸馏水浸浴3 h；(7)萃取神经在4℃、 pH 72无菌磷酸盐缓冲液(PBS)暂时保存；(8)将处理好的去细胞神经组织和Hank’s液一起用双层无毒塑料袋进行分装，在250 KGy的γ射线下进行辐照灭菌，放置在4℃冰箱中备用。
13 去细胞神经的组织学评价
去细胞处理后的神经组织，将每一神经段按等比例分为6小段，每小段长为20 mm，石蜡包埋，做5 μm厚横向和纵向组织学切片，进行HE染色观察去细胞程度及纤维管道结构完整性、Fast blue染色观察髓鞘成分。按照表1的标准进行去细胞神经的质量评价。每段随机取3张切片进行观察，取其均值单项计分。
14 去细胞异体神经移植试验
健康杂种犬12只，雌雄不分，体重243～266 kg，随机分成2组，8 cm移植组和10 cm移植组，每组 6只。用25％戊巴比妥钠(10 mg／kg体重)静脉注射进行麻醉。在无菌条件下右股后切口显露坐骨神经干。在坐骨神经干中段分别锐性切除7、9 cm长的神经节段，自然回缩造成8、10 cm长的神经缺损。分别用8、10 cm长的化学去细胞同种异体神经进行移植桥接神经缺损，用8-0无创尼龙线行神经外膜缝合，环形缝合6针。术后分笼饲养，观察期12个月。
15 体内移植实验观察
151 一般观察 观察移植后切口愈合及肢体功能恢复。
152 神经电生理观察 用丹麦产Medtronic Keypoint便携式肌电图仪进行运动和感觉诱发电位的检测。随机选取左侧非手术侧肢体5例作为正常值对照。在全麻下手术切开显露待测神经。
在进行运动诱发电位检查时，将刺激电极放置在移植段神经近侧2 cm的正常神经上，记录电极放置在小腿三头肌上，通过给予相同剂量的方波刺激比较两组实验动物在运动诱发电位波幅和时限上的区别。左侧肢体电极放置在相应位置，刺激参数为：10～20 mA，01 ms，10 Hz。
在进行感觉诱发电位观察时，刺激电极放置在踝关节部的胫神经上，记录电极放置在移植段近侧的正常神经上。刺激参数为50～100 mA，02 ms，19 Hz。
运动神经传导速度检查时，在移植侧，近端刺激电极位于移植段近端吻合口近侧2 cm处，远端记录电极位于移植段远端吻合口远侧2 cm处，两实验组距离分别为12、14 cm。在对照侧，两点位于与右侧相应部位的坐骨神经干上，间距10 cm。刺激参数为10～20 mA，02 ms，10 Hz，肌电图仪自动记录并计算运动传导速度。
153 再生神经的组织学观察 在过量麻醉药物的作用下处死实验犬并即刻观察取材。对实验组全部动物的移植段神经的近侧吻接口、移植段中央、远侧吻接口、移植段远侧神经和神经支配区域的靶肌肉进行神经再生的组织学观察。
1531 HE染色 将切取的移植神经及两端各1 cm正常神经取出后浸于4％多聚甲醛水溶液中固定24 h，经脱水处理后分段用石蜡进行包埋，连续组织学切片，切片厚度为5 μm，苏木素-伊红染色后观察组织结构形态，再生神经纤维和细胞浸润情况。
1532 S-100免疫组化染色 标本为石蜡包埋，切片厚度5 μm。Ⅰ抗为兔抗S-100蛋白抗体，Ⅱ抗为生物素标记的羊抗兔IgG抗体。用于观察再生神经中的许旺细胞的分布情况，特别是移植段神经中许旺细胞的分布。
1533 美蓝复红染色 在移植段中央和移植段远侧的神经中各取2 mm×1 mm×1 mm大小的组织块用05％戊二醛固定24 h，树脂包埋后用于半薄切片美蓝复红染色，切片厚度2 μm，染色后观察有髓神经纤维。
1534 透射电镜观察 将经05％戊二醛固定后树脂包埋的神经组织行超薄切片，醋酸铀和枸橼酸铅双重染色。在SEM透射电镜下观察再生神经的超微结构。
1535 靶肌肉运动终板染色 在胫神经进入小腿三头肌肌腹部位切取3 mm厚的肌肉块，在含1％氯化钙的 10％福尔马林水溶液中固定24 h，取出后放置在蔗糖-凝胶溶液中，行冰冻切片，切片厚度为30 μm。用胆碱酯酶法进行运动终板染色，观察靶肌肉中再生的运动终板的形态。每张切片随意选3个视野计数运动终板数量，取其平均数。
16 统计学分析
用SPSS 115统计分析软件进行数据处理，组间对比用成对资料的t检验，P
2 结 果
21 去细胞神经各段间组织学观察结果
神经全长从近端到远端去细胞完全，评分均为0分；在结构观察中，除第2段为0分外，其余5段均为1分，存在轻度的结构破坏：观察髓鞘染色强度，神经全长均为1分，仍残留少部分髓鞘成分。综合评分第1段为2分，第2段1分，第3段到第6段均为2分，神经全长各段经去细胞处理后综合评分相似（见表1）。 表1 化学去细胞神经评分标准
22 移植动物一般情况和功能观察
8 cm组有1犬在移植后3个月并发肺部感染死亡。10 cm组有1犬在4个半月腹泻死亡。其余动物均存活至观察期满。 在8 cm组实验犬在移植术后3个月时均有不同程度运动功能的恢复，至6个月时恢复了较好的行走功能，但是外观上仍有轻微的跛行，12个月时在行走过程中踝关节可以完全直立和有较好的背屈。10 cm组在6个月时也有不同程度的下肢功能恢复，但是进展较慢，移植后12个月踝关节仍不能直立或爪背着地。
23 神经电生理观察
在移植段近侧的正常神经上给予电刺激时，8 cm组和10 cm组均在小腿三头肌上记录到诱发的运动神经传导电位。如表2所示移植术后12个月记录到的运动诱发电位时限和波幅的区别，8 cm组的波幅高于10 cm组(t=3286，P
24 再生神经组织学观察
大体上观察，8 cm组在局部切开检查时，移植段神经与周围组织有轻微的短缩，可见移植段神经有良好的连续性，无明显变细变硬。神经与周围组织有少量的粘连，再血管化良好。近侧和远侧吻接口无神经瘤形成。神经支配区的肌肉组织有轻度萎缩。10 cm组在切开检查时，可见移植段神经的远侧段明显变细变硬，但是仍然保持连续性，神经与周围组织有粘连，神经支配区肌肉萎缩明显。 表2 去细胞异体神经移植术后12个月肌电图结果光镜下，在两组移植段神经内均有S-100表达阳性的雪旺细胞，沿神经纤维方向呈带状排列(图1)，8 cm组的数量多于10 cm组。移植段以远的神经内亦可见到雪旺细胞增殖成带，神经横切面显示有再生的神经纤维，8 cm组优于10 cm组，在10 cm组可见较多神经束呈脱髓鞘改变。
运动终板染色显示在神经支配区的小腿三头肌中可以见到重新形成的运动终板结构，两组实验犬在运动终板数量上有较明显的差别，8 cm组再生的运动终板数量多于10 cm组，终板的形态也优于10 cm组(图2)。每个高倍视野下的运动终板的数量在8 cm组明显多于10 cm组，有显著统计学差异(P10 cm组。但是两组终板和正常的终板结构相比不管是在终板的数量还是在终板的纵横径上均有差别(P
电镜下8 cm组移植段神经内可见由雪旺细胞形成的髓鞘和有髓神经纤维，同时可见大量的无髓神经纤维呈束状分布(图3)；10 cm组移植段神经内也有少量有髓神经纤维形成。表3 去细胞异体神经移植术后小腿三头肌运动终板测量
3 讨 论
在异体神经移植的研究中，虽然经冻融处理、放射处理和化学处理后的异体神经均具有促进神经再生的功能，但由于冻融处理及放射处理的神经细胞碎片仍残存在神经的基底板层管内，妨碍神经轴突向远端的延伸，因此修复神经缺损的距离一般较短。而化学处理后的异体神经在降低免疫原性的同时，保留了神经纤维管道的结构完整性，其内部细胞碎片已被清除，去除了轴突生长的障碍，因此可用于修复较长距离的神经缺损。但在化学去细胞处理过程中，当为修复较长距离的神经缺损而处理较长神经段时，神经的两端与中央部位是否存在质量差异，对修复神经缺损有较大的影响。化学浸提液是从神经的两端还是透过神经外膜对神经进行去细胞处理存在争议。实验中从去细胞程度、髓鞘提取的程度及神经纤维管道的完整程度进行评价。结果显示在长12 cm的神经段中，经化学去细胞处理后，神经的中央部分与两端的各段间在上述三个方面的综合评价中无差异，说明对同等粗细的神经其长度并不影响其神经移植物的质量，由此可以推断化学浸提液并非从神经的两端而是从神经的外膜开始进行去细胞处理。故在用相同的浸提液及处理程序进行去细胞处理时，神经的长度对神经移植物质量无影响。
虽然在理论上可以应用化学去细胞的方法处理任意长度的神经，但在实验及临床应用中移植长度仍然影响肢体功能康复的结果。在早期的研究中应用化学去细胞异体神经较满意修复了犬5 cm长的坐骨神经缺损［7］。在应用相同方法处理的犬的化学去细胞异体神经移植实验中，对犬的8、10 cm 长的坐骨神经缺损用化学去细胞同种异体神经进行移植修复。结果发现在8 cm长的坐骨神经缺损修复组，无论是肢体功能的大体观察还是电生理的观察，均恢复较好。运动神经的波幅已达正常神经的50％，神经传导速度达到正常神经的30％；而在10 cm长的神经移植组，功能恢复较差，肌电图波幅及运动神经传导速度均未达到正常神经的20％。再生神经的组织学观察显示8 cm长的去细胞神经移植组在雪旺细胞、有髓神经纤维的分布及运动终板的数量和形态方面均明显优于10 cm移植组。
在8、10 cm神经移植组，其移植物本身的质量无差异，但最终结果具有明显的差异。产生这种差异的原因不在移植物本身，而与神经缺损的距离有关。Haase等［8］用去细胞异体神经桥接大鼠腓神经缺损，研究显示去细胞异体神经可以修复2 cm的周围神经缺损，当缺损>4 cm时未出现功能恢复，并认为生长因子可能有助于修复较长的神经缺损。但在随后的实验中应用血管内皮生长因子与去细胞异体神经复合后移植修复神经缺损，仅表现出促进近端吻合口轴突的生长，并未显出促使神经轴突延长的作用［9］。出现这种现象的原因可能是生长因子虽有促神经再生的作用，但在修复区内未能呈现生理环境下的浓度梯度变化，故轴突的生长方向受到干扰。在周围神经损伤后，靶器官通过神经远端释放不同的生物因子，发挥化学趋化作用，促使神经轴突向远端生长。生物因子的浓度呈现明显的梯度改变趋势，随距离的增加，生物因子的浓度发生明显的变化，从而影响神经的再生速度及肢体功能康复。因此，在使用生长因子促使神经向远端生长时应考虑其作用环节及浓度梯度变化。
本研究证实神经的长度并不影响化学去细胞神经制备的质量，在应用去细胞异体神经修复周围神经缺损中，8 cm或许是目前单独使用化学去细胞异体神经移植取得较好结果的最大范围。为修复更大范围的神经缺损，应探讨神经远端的生物因子表达分布规律，利用化学趋化原理促进神经的快速生长。
参考文献
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一、中国医药企业海外并购的现状
近些年来，民营医药企业在我国海外并购中占据主力地位，而国有药企海外并购规模小、数量少。根据公开数据统计显示，国有医药企业在2012年到2017年间海外并购规模仅10.08亿美元。由于民营企业的经营比较市场化，其决策权集中、产权明确、经营体制灵活、风险意识敏锐、政治风险较小、信息交流相对高效、审核流程相对简化，使得民营医药企业成为了我国医药企业国际化进程中的主力军。
相对于国际跨国医药企业并购规模大、数量多的特点，国内医药企业海外并购的规模较小、频率较低。作为国内最早海外并购的复兴医药，近十年来的年均海外并购次数只有0.5次，而国内医药企业海外并购的最大金额也只有14亿美元。同国际跨国医药企业的并购案例相比，国内医药企业海外并购还有较大的差距。另外，初创型或中型的药企是海外并购首选，这说明我国药企海外并购还有较大的成长空间。
此外，国内医药企业海外并购标的，有70%以上位于欧洲和北美地区，而亚太地区的标的企业较少。如今，国内医药产品出口主要集中在香港地区、印度等国家，这表明国内医药企业的国际化经营网络还不完善，未能在欧美地区建立起成熟的经营网络，需要加大国际人才团队的建设力度。
二、民营医药企业海外并购的战略动因
（一）拓展海外市场份额
作为国际贸易量最大的医药产业，国内医药产品的海外销售大部分是以海外授权为主，严重受限于目的国当地的营销团队。从有关数据可知，自2009到2018年以来，我国的医药产品出口规模在稳步增长，但由于受各国药品保护主义和国际市场竞争激烈的限制，国内医药产品出口增长幅度放缓。因此，为了充分适应国际医药市场的竞争形势，民营药企要通过海外并购来提升其全球市场空间。
（二）追求市场垄断
目前，北美和欧盟的医药企业基本垄断了全球医药市场。以Pfizer、GSK、Bayer等为首的国际医药企业凭借着其生产研发能力、管理能力和规模化经营等各个方面的垄断优势，在全球医药市场中攫取着超额的利润，维持其产品的垄断价格。相比而言，国内民营医药企业在企业规模、优质产品和国际影响力等方面存在着较大的距离，需要利用海外并购来突破企业规模的限制，建立起符合国际标准的生产服务体系，以获得企业产品的垄断优势。
（三）嫁接海外高新技术
作为技术密集型产业，医药产业的发展涉及生物、化学等多个学科。新药的研发具有周期长、投入高和风险高等特点。新药在临床前研究阶段要耗费3到6年的时间，准备5千到1万多个新药候选物质的研究，然后选择一定的数量进行临床研究阶段，需要耗费6到7年的时间;经过三期的临床试验通过后，还需要半年到2年的新药证书申请时间，再经四期临床试验后方可上市。
对于国内医药企业而言，自主研发新药的成本和时间压力过大，而我国的新药审批时间比欧美国家更长。目前，国内药企在高端药品方面产量不足，其市场主要集中在药品仿制方面，而跨国药企则占有大部分的原药市场。为了获取高新技术，突破企业研发能力的不足，民营医药企业通过海外并购来减少研发成本的投入、提高自身产品的质量、整合研发资源，增加企业新产品的数量，以实现更高的市场利润。
（四）产业链条延伸整合
医药产品有着自身的生命周期，其利润和销量一般呈现出倒U型的发展趋势。为了应对医药市场的激烈竞争环境，民营医药企业要积极开拓新的医药产品，以替代位于成熟期的产品。利用海外并购的方式，民营医药企业能够极大的增强对产业链条的控制，以应对医药市场的波动所引发的风险。提高企业内部控制，实现规模化经营，增强自身在医药行业的竞争优势。从产业链的角度而言，位于产业链上游的原料生产及加工环节的附加值利润较低，企业凭借并购方式，能够全面整合产业链，减少研发经营成本，实现资源的良性利用。通过对产业链的高度整合，企业能够获得更高的产品附加值和企业发展空间。
三、 民营医药企业海外并购的风险
（一） 并购的风险
1.估值风险。企业在开始并购交易时，需要通过自身或第三方调查机构对目标公司进行了解，以健全价值评估体系，规避因信息不对称而可能引发价值评估问题。在实际交易过程中，一些企业进行价值评估时有失草率和盲目，仅仅根据内部收益率的测算就做出并购决策，这种投机性行为的结果就造成了企业的巨大损失。作为高新技术密集、轻资产行业，医药领域的公司大都具有较高的价值估值，通常并购中小型医药企业的时候都要付出5-15亿美元的代价。在开展海外合作或并购交易时，民营医药企业要从专利情况、债务情况、产品许可等方面对目标企业进行全面的调查和研究，以便能够以一个合理的价格来进行目标公司的并购，减少因专利失效、许可证过期等多方面因素而造成并购行为的失败或损失。例如，阿斯利康收购MedImmune付出了150亿美元的代价，但是在并购后的医药企业却在十年内无一款创新产品问世，且其名下拳頭产品“FluMist”被美国疾病控制与预防中心从推荐清单中排除。美国Pfizer以140亿美元收购Medivation，并获得该公司多个处于研发中的产品，但大多遭遇临床失败。因此，医药企业并购初期的估值并不合理，估值价格过高，以致于并购完成后难以获得并购收益。
2.法律风险。（1）企业不熟悉并购相关法规。在进行海外医药企业并购时，通常适用并购企业主要资产所在地或其注册地的法律。国内民营企业进行海外并购时，对并购目标企业所适用的当地法律缺乏了解，往往对其进行盲目或投机性的揣测，以致于在某些方面触犯当地法律条款，造成并购方的权益损失。如果国内民营企业缺乏海外并购经验，仅仅依靠企业自身来理解和掌握并购目标企业所在地的法律条款，这会耗费较大的时间成本。（2）并购双方政府审核风险。在进行海外医药企业并购时，我国民营企业还将面临着是否通过审批的法律风险。由于各国政府对海外投资都实施不同程度的管制，对并购议案需要进行预先审查。一般情况下，海外并购通常经过三个法律审批阶段，即国内、标的国和反垄断三个审批调查步骤，任一个环节出现问题，都将导致海外并购的失败。随着海外并购规模的快速增长，各国政府都因此进行重点核查和管控，并从是否违反本国行业政策、是否引发市场垄断等方面对海外并购进行严格的核查。因此，我国民营企业在进行海外并购时，一定要高度重视上述各方面审核，以免造成并购损失。国内民营企业进行海外企业并购时，通常需要征得商务部等相关机构的核准，而标的国审核风险则主要源自美、法、日等国。
对于欧盟或非欧盟国家的海外并购企业，法国采取区别对待措施，这给我国民营企业海外并购带来不利影响。日本是标的国审核汇总最为严格的国家，且其审核时间和审核内容缺乏许多不明确性，同时其政治立场有一定的倾向性。日本对我国企业海外并购行为常采取严苛的审查机制，认为我国企业大多持有较强的政治目的性，以致于屡屡否决并购议案，使我国企业蒙受重大损失。美国审查程序相对简洁、时效性强，且法律风险较小。但对于具有国资背景的企业抱有警惕意识，从而导致审查时间的延长、审查内容复杂化等情况。相对而言，民营企业遭受审查的风险相对较低，但也有搁浅几率。例如，华为于2011年欲并购美国企业3Leaf，被其政府认为不利于国家安全，从而造成该并购项目夭折。反垄断审查主要是指企业并购完成后是否造成所在国出現市场垄断问题。例如，英国以25%市场份额作为并购完成后反垄断界限，如果超出25%，就将被英国垄断委员会纳入反垄断审查中。
3.整合风险。（1）品牌整合风险。海外并购时通常会遇到品牌整合风险，涉及到商标的适应时间和费用等。我国企业在并购完成后，使用其并购企业品牌时依然受到一些限制。例如，进行并购品牌整合时，不能对品牌内涵进行任意修改，以防造成市场对该品牌的抵触情绪，因而影响品牌的市场份额。我国企业在整合并购品牌时，常采取联合品牌到自由品牌的过渡，或者实行双品牌战略。（2）技术整合风险。技术整合风险是指企业并购时经常遇到的问题。我国民营医药企业常通过海外并购来提升自身技术水平，但在并购之前应慎重对待技术整合风险，科学评估并购双方基础资源是否存在互补性，自身是否具有相应的技术研发实力。海外并购时应当着眼于技术资源的互补性，使其在并购完成后能够提高并购双方的收益。所以，在进行海外医药企业并购时，我国企业要健全技术评估体系，重视业内科技发展趋势和动态，根据自身情况，因地制宜的制定整合措施。（3）市场渠道整合风险。在医药产品市场销售中，需要有精确的渠道定位意识。例如，大众要求通常走批发或分销渠道，而新特药则主要集中在药店和医院。美国采取的是市场化道路，医药流通企业要兼顾上下游客户;日本则以政府管制为主，医院依然是药品产品的重要销售渠道。因此，在开展海外医药企业并购时，我国企业要高度重视市场渠道整合的风险，避免因药品投放渠道有误，而造成市场拓展不力。
（二）案例分析——以复星医药并购AlmaLasers为例
1.案例介绍。上海复星医药（集团）股份有限公司成立于1994年，四年后在上海证交所上市。复星医药在国内的生物医药、医疗器械和医疗服务领域中领先，其产品包括肿瘤、消化道、心血管等领域。其中，抗疟药物产品在世界医药市场中声名显著，是我国最具竞争力药企之一。自2012年在H股上市以来，复星医药逐步加快了国际化的进程。AlmaLasers（飞顿）是于1999年成立的一家以色列公司，产品范围主要集中在高端医美器械、医疗手术器械产品和美容医疗服务等。其中，在医美器械方面有着极强的研发技术实力，在世界医美市场有着极高的占有率和完善的营销网络，并连续5年被列入发展最快的高科技公司50强。复星医药和飞顿在2012年9月开始接触，并于次年4月宣布完成并购事宜。首先，复星医药经由子公司私募基金成立SisramMedical收购飞顿95.6%股权，其余作为股权激励给原管理层。
2.复星医药海外并购的原因。第一，完善全产业链布局。整形美容行业在2012年起成为了社会消费的热点，但是医美器械行业有着较高的技术进入门槛，而复星医药的相关技术储备薄弱，于是期望通过资本运作来进入到这一热门行业，以树立起拥有世界影响力的自主品牌。飞顿的高端医美器械产品占据了当时15%的世界市场份额，处于同行业的领先地位。通过对飞顿的海外并购，复星医药构建全产业链布局，成功进入到世界医美器械市场，从而成为综合性的医疗服务商，填补了原有产业链中的脆弱环节，赢得了更为广阔的市场增长空间。第二，引进国际核心技术。专利和技术资源是医药企业的核心资产，要长期积累才能获得。复星医药通过并购飞顿取得其74项专利，并收获了其技术研发中心和相关的研发人才资源储备，以减少研发成本，降低产品研发周期。并购完成后，飞顿取得了2项FDA认证和5项CEP认证，其产品热拉提也成为世界上安全性最高的紧肤技术。第三，建立国际营销网络。通过对飞顿的并购，复星医药在原有成熟的国内销售网络的基础上，获得了飞顿在国际市场的成熟分销网络，并以较低的扩张成本实现了优势互补和协同效应，构建起国际市场营销体系，从而为自身产品的国际化打下坚固基础。
（三）复星医药海外并购AlmaLasers的风险
1.估值风险防控。在医疗器械的技术研发创新方面，以色列位居全球前列，其境内的优质标的企业众多。通过对以色列医疗器械企业的充分调查、评估和对比，复星医药选择了其中最为优质的标的企业——飞顿。作为连续五年发展最快的世界性高科技公司，飞顿的用户规模、行业发展强劲、技术水平都受到了市场的推崇。复星医药在多家中介机构协助下，合理评估了标的市场价值，并经Sisram公司用2.2亿美元收购其95.2%股权。Sisram于2017年在H股上市，并购完成后市值4.8亿美元，市值增加了2.6亿美元，其2016年的市盈率达到66倍，在全球同类型企业中属于领先水平。由此可见，复星医药对飞顿的并购所给出的合理估值，取得了较高的收益回报。
2.法律风险防控。以色列位于中东地区，经济和工业化实力较强，当地政府对创业型企业的扶持力度较大。在进行海外并购之前，复星药业对以色列的法律法规做了充分的调查，以避免差异化的各国法律对并购整合的影响。中国在以色列进口和出口贸易中，分别占据第一和第三的位置，两国之间的经贸往来频繁，政府间的关系良好。为了欢迎中国资本投资，以色列出台了一系列的激励计划，仅对敏感技术行业有所限制，并承诺中国的投资如果失败，将由当地政府承担10%-15%的损失，上限为1500万美元。由此可见，复星医药对飞顿的收购所面临的法律风险较小，获得了标的国政府的支持，而相关的审查批准程序相对简单。
3.整合风险防控。为加强并购防控，降低整合风险，复星医药成立了并购委员会，为飞顿提供了相关资源的共享平台，以体现复星医药的诚意，从而加速了资源的整合，为双方的交流互动营造了良好的环境。作为世界宗教的重要发源地，以色列74.8%的人口信仰犹太教，当地还有其他宗教信众，为了减少并购过程中的文化、宗教冲突，复星医药以开放包容的态度，充分尊重宗教文化，推动两国文化的沟通。同时，复星医药保留了飞顿原有的日常管理制度和创新文化，并鼓励国内企业深入学习以色列企业的创新创业精神。飞顿被并购之后，其原有发展战略、财务及组织构架等多个方面难免会产生一定的变化，为了缓解飞顿原有员工的心理压力，减少并购所可能引发的消极因素，复星医药充分发挥战略投资者的优势，实施本土化的经营模式，尽可能的保留了飞顿原有经营管理团队，并给予了一定份额的股权激励。另外，复星医药减少了裁员的规模，良好完成了对飞顿人力资源的整合。
4.技术整合。在保留原有研发队伍的基础上，复星医药加快了对并购技术的接收和消化，实现研发协同效应，加大研发资金的投入，提高了自身的技术研发水平，顺利进入了医美器械的国际市场。另外，通过技术的国内转移和本土化改造，使得飞顿的后续研发更能针对中国市场的变化。通过良好的知识转移机制，复星医药在完成对飞顿的并购之后，持续加大研发资金的投入，2010到2018年的年增长率达到了439%，其自主研发的新型医疗器械产品也成为市场畅销产品。
四、推进民营医药企业海外并购的建议对策
（一）充分利用政府调控与支持
作为医疗卫生及健康服务等行业的基础所在，医药产业拥有成长性高、带动性强等特点，能有力推动国家经济增长。近些年来，国家出台了多项用于推动医药产业健康发展的优惠政策，民营医药企业要抓住发展机遇，积极加入到医药国际化的进程中。在中医药、民族医药这些优势医疗领域，民营药企可对经典名方再次开发，加强民族医药理论的研究，创制具有知识产权、疗效良好的新医药产品，以开拓国际市场。民营医药企业可利用海外并购的方式来推进医药创新，降低医药研发的风险成本，提升自身新药研制实力，实现检测认证和经营管理的国际化。
（二）明确海外并购战略目标
在选择并购目标时，民营药企要合理评估自身实力、企业定位和市场需求，以选择合理的并购方向，并通过市场调研、中介咨询、专家顾问等途径对标的企业做全面的市场评估，合理制定并购评估计划及可行性报告，以规避盲目跟风的风险。民营药企在确认并购方向后，要冷静选择最佳并购标的，要注意并购双方资源的优势互补情况，经过行业行情、企业业绩、财务及市场情况等多方面信息的比较，初步筛选出意向企业。在开始初步洽谈之前，民营医药企业要健全风险防控体系，对标的企业进行深入的接触和调查，对其进行全面的资产价值评估，并根据市场分析核算出标的企业所在行业的平均估值，并经细分行业专家二次评估和技术确认后方可开始正式接触。要充分发挥国际投行的金融支持作用，实施资金预算的全面管理，选取适当支付方式，降低支付风险，以减少可能造成的财务风险。
为了减少海外并购的整合难度，降低法律风险，民营医药企业可事先聘请熟悉当地法律情况的专业律师团队，以规避可能出现的法律风险，并对并购方案进行优化，健全合同协议内容，保护企业法律权益。当并购磋商完成后，可立即进入审批环节，确保并购项目的有效性。针对发展中国家的海外并购项目，民营药企要同其政府签署稳定财产权和外汇的协议，以确保自身利益不受政策及法律变化的负面影响。
