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[关键词] 老年病学；临床见习；PBL教学
[中图分类号] G643 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）04（a）-0139-04
[Abstract] General practitioners are designed to develop comprehensive medical and health professionals with the knowledge and skills of general practitioners. General medical education started late in our country， and the clinical teaching method is worth exploring. Senile disease has its particularity because of chronic disease， multi system disease， and is an important part of the education of the general practitioners. The essence of the PBL teaching method is to play the issue of learning guidance， to mobilize students' initiative and enthusiasm， and to improve the students' comprehensive quality and ability， fit for geriatrics teaching in general medical students. In the process of clinical probation in the Department of Geriatrics， the teacher used "understand the problem， ask questions， analyze problems and to solve the problems " four teaching steps. Each step is student-centered and problem-based， and has achieved very good teaching effect. Application of PBL teaching method in clinical rounds in geriatrics clerkship can mobilize student initiative， self-consciousness， positive， and effectively improve the students self-learning ability， innovation ability， strong communication and collaboration skills， and cultivate the clinical thinking style and can effectively improve the graduate comprehensive clinical competence. It is worthy of popularization and application.
[Key words] Geriatrics； Clinical clerkship； Problem based learning
早在1969年，PBL教学模式由美国教授Barrows率先提出[1-2]。与传统课堂教学法相比，PBL教学法是一种新的教学理念，它以医学生为主体，以问题为基础，在辅导教师的引导下，以小组为单位进行讨论，围绕具体病例的诊治或某一医学专题，及其所涵盖的知识点进行主动学习，是一种突出培养学生自主学习和解决问题能力的启发式教学模式[3-7]，尤其适合于全科医学生。全科医学是一个面向社区和家庭，整合临床医学、康复医学、预防医学以及社会人文等学科相关内容为一体的综合性医学专业学科，临床素质培养尤为重要[8]。老年人是全科医学的重点保健人群，老年人的生理和心理特征及主要健康问题是全科医学的重点问题[9-11]。理解和掌握老年医学基础知识，必将使医学生更加适应未来临床医学发展和社会发展需要，为老年人提供更好的医疗服务打下坚实的基础[12]。第四军医大学西京医院（以下简称“我院”）全科医学生在老年病科的临床见习过程中，带教老师探索应用PBL教学法，采用“认识问题、提出问题、分析问题和解决问题”四个步骤[13]，在每一个步骤中，以学员为主体、以老师为主导、以任务为主线，展开小组讨论，以期取得良好的教学效果。具体实施情况如下：
1 案例病史
男性患者，76岁，以“口干、多饮、多尿20年，双眼睑及四肢水肿20天”为主诉入院。患者于20年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，就诊于当地医院检查发现血糖高，空腹血糖为14 mmol/L，餐后血糖为19 mmol/L，诊断为2型糖尿病，给予“消渴丸”口服，后间断口服“二甲双胍”等药物治疗，血糖控制欠佳。20 d前患者出现双眼睑及四肢水肿，当地医院给予利尿剂治疗，患者四肢水肿无明显减轻。患者入院前无明显多食、乏力、消瘦，无视物模糊，无腹泻便秘交替、手足麻木刺痛，以及活动后无胸痛、气短，今为进一步诊治，门诊以“糖尿病”收入院。自发病以来，精神萎靡，饮食睡眠尚可，大便正常，体力较前下降。患者无高血压、高脂血症、高尿酸血症等病史。父亲、兄弟均患有糖尿病。
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【关键词】 老年人；脂肪肝；基础研究；预防治疗；综述
Abstract：From two aspects of modern medicine and TCM，the article discussed the pathogeny and pathogenesis of fatty liver of aged people deeply，expounded the ways of preventing and treating fatty liver of people from pathogeny aspect and latest progress in treating it with drugs.
Key words：aged people；fatty liver；basic research；preventive treatment；summarization
脂肪肝是各种因素导致肝细胞内脂质积聚超过肝湿重的5％或5％以上的肝细胞在光镜下可见脂肪小滴。目前西药治疗脂肪肝大致分为降血脂类药物和护肝去脂药两类，但缺乏理想的针对性治疗药物，且停药后常会反弹，影响疗效。中医中药却因其多靶点和多向调节的治疗作用，受到患者的青睐。现将老年脂肪肝的诊疗进展综述如下。
1 病因
1.1 现代医学的研究 老年脂肪肝的高发病率，多与血糖血脂升高、胰岛素抵抗、高胰岛素血症等代谢紊乱有关。有报道［3］老年人发生脂肪肝的独立危险因素依次为嗜酒、肥胖、高TG血症、2型糖尿病和空腹血糖升高。饮酒过多是肝内脂肪酸合成增多，降解减少，脂肪酸酸化成TG的作用增强，合成载脂蛋白进入血液的量减少、速度减慢。但有研究认为嗜酒不是老年人脂肪肝的主要原因，故老年人主要为非酒精性脂肪肝［4］。另有研究认为胰岛素抵抗及糖代谢紊乱是脂肪肝发生的重要原因，而肥胖并不是不可缺少的原因［5］。但基本可以确定肥胖、2DM、高脂血症是老年脂肪肝的主要病因。
目前由于脂肪肝缺乏特异的临床表现及血清学检查指标，肝活检成为其确诊的金标准，但因其具有创伤性，尤其是老年人耐受能力较弱，故而国内外都以B超检查作为首选的无创性诊断手段［6］。其他影像学检查，如CT由于不受腹部和结肠等含气脏器的干扰，且能确认局灶性脂肪肝结构，因此对脂肪肝的诊断及其程度的判断优于B超，但费用昂贵及有放射性是其不足之处。另外，磁共振及肝动脉造影主要用于超声及CT检查诊断困难者，特别是局灶性脂肪肝难以与肝肿瘤鉴别［7］。
1.2 中医的认识 根据临床表现可将其归属于“癥瘕、积聚、肝痞、胁痛、痰浊、肥气、臌胀”等范畴，其病因多为过食肥甘厚味，或素体肥胖，或饮酒过度，或情志失调，或感受湿热疫毒，或久病体虚以及食积、气滞、疫气等。从而引起肝失疏泄，脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴，肾精亏损，痰浊不化等；病理基础与痰、湿、瘀、积有关，病位在肝，与脾、肾等脏腑功能失调密切相关；大致有湿热蕴结、肝郁气滞、脾虚痰阻、瘀血内结、肝肾不足等证型。认为多由酒食不节、情志内伤所致，日久导致“瘀、痰、脂、食、气”五种积滞，从而形成脂肪肝。许氏［8］认为脂肪肝归属于中医的“痰症”，其病因多为饮食不节，嗜食肥甘厚味或嗜酒成性，情志失调等。丰氏［9］认为多数患者形体肥胖，加上懈怠多卧，懒于运动，浊壅不行，使气血运行不畅，致肝郁脾虚、痰浊壅塞、气血瘀滞易形成脂肪肝。总之，老年脂肪肝病位在肝，与脾、肾、胆、胃有关，病机以本虚标实为主，本虚以脾肾虚为主，标实责之以气滞、痰湿、血瘀等。老年人脏腑功能日益衰退，因此病机多以“虚”、“瘀”为主。陈氏［10］认为人到老年，肾气渐衰、脾失健运，水谷精微多化为湿浊，沉积于肝，肝失疏泄，造成肝脾失和、痰湿阻滞、气滞血瘀等病理改变。裴氏［11］认为年老体弱气血亏虚，脾胃失健肝木乘侮，运化无权聚湿生浊，正虚邪恋病程绵长，肝经受病气郁为先。
2 治疗
2.1 积极预防 从行为医学角度来对脂肪肝作探讨，则其显然属于生活习惯病［12］，因此早期诊断、除去病因、调节饮食、增加运动锻炼、加强对原发病的治疗实为预防和控制脂肪肝进展的重要措施。因此，严格的饮食控制(戒酒，合理搭配蛋白、脂肪和糖类)成为治疗脂肪肝的良方。
2.2 西医治疗 由于脂肪肝发病机制尚未明确，而据此研发的西药仅能作为辅助治疗。目前应用于临床的有：（1）抗氧化剂如维生素E、甜菜碱、还原型谷胱甘肽及其前体物质、熊去氧胆酸、水飞蓟素等；（2）趋铁疗法(即通过定期静脉切开换血降低铁蛋白的浓度)；（3）脂肪细胞因子如瘦素，脂联素等；（4）改善胰岛素抵抗如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物等；（5）营养支持药物如B族维生素及氨基酸制剂等；（6）其他可能作用药物有乳酸杆菌、乳果糖、前列腺素E等［1314］。对于是否应用降血脂药物目前仍有争议。通常认为不伴有高脂血症的非酒精性脂肪肝［15］，原则上不用降血脂药物，伴有高脂血症者在综合治疗的基础上可用降血脂药物，由于此类药物可能损害肝功能，所以必要时需联用保肝药物，密切观察肝功能。
2.3 中药治疗 现阶段中药仍然是治疗脂肪肝主要的手段。辨证分型方面，早在1992年中国中医药学会肝病委员会就制定了脂肪肝的相应标准，即湿热中阻，肝郁脾虚，肝肾阴虚和瘀血阻络四型，且经过临床统计发现以肝郁脾虚型患者较多，肝肾阴虚型和瘀血阻络型者较少［16］。虽然有相应标准，但诸多医家在临床运用中，关于证型的相应论述中仍有出入。潘氏认为根据气顺则痰清，治血当先治气等原则，采用祛瘀化浊、消导行滞、疏理解郁之法，选用莪术、郁金、莱菔子、半夏、生山楂、厚朴、枳壳、泽泻、丹参、白蔻仁、虎杖、过路黄等药物作为基本方。气郁重者酌加柴胡、陈皮、香附；食积重者酌加陈皮、茯苓、枳实；脂积重者酌加木香槟榔丸加茵陈；痰湿重者酌加陈皮、茯苓、胆南星；瘀积重者酌加膈下逐瘀汤。陈氏［7］以降脂保肝汤治疗老年脂肪肝34例其中显效16例，有效10例，总有效率为76.5%。裴氏［10］以疏肝健脾法治疗老年脂肪肝112例，随机分为治疗组和对照组，每组56例治疗组口服疏肝健脾中药每日1剂，对照组口服多烯康胶囊、吉非罗齐胶囊等，疗程3个月，结果显示：治疗组：临床治愈16.07%，显效53.57%，有效21.43%，总有效率91.07%，显著优于对照组。对于单味中草药抗脂肪肝的研究，总结15年来国内有关脂肪肝的223篇报道，临床经验选药出现频率最高的4味药为：山楂、泽泻、丹参、柴胡(>75％)，其次为首乌、郁金、半夏、陈皮、茯苓、白芍、草决明、虎杖、大黄、甘草(>45％)，再次为白术、茵陈、赤芍、当归、枸杞子、莱菔子、荷叶(>25％)。
3 展望
综上所述，对于防治老年脂肪肝方面近年来取得了一定进展，对其发病机理、治法、用药方面都有了深入的认识，治疗也趋于多样化。西药存在不同程度的毒副作用，影响其长期服用，对于老年脂肪肝在控制其发展和肝纤维化方面受到限制。中药虽然疗效明显，但也存在不少问题：①辨证分型、诊断及疗效评定标准各不相同。有必要进一步完善统一，且缺乏对老年脂肪肝病机特点的研究；②对于治疗机制的探讨及临床治疗多限于单纯降脂方面，抗脂肪肝研究较少，尚需进一步探索局部与整体、原发病与继发病以及老年脂肪肝多伴有并发症的关系等问题；③从中医发病机制角度的研究不够深入，大量的研究报道多以简单的重复验证为主，缺乏对痰湿、瘀、虚、郁主要病理因素的实质及其在脂肪肝形成和进展中的作用和相互联系的深入研究。
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【关键词】 海洋药物;综述;展望
地球表面约3/4左右被海洋所覆盖。在海洋中蕴藏着丰富的矿产资源、化学资源和动力资源。地球上的生物资源有80%在海洋中,并且海洋是地球上早期生命的诞生地,环境独特,包括了高压、低营养、低温、无光照以及局部高温、高盐等所谓生命极限的环境,为能在严酷的环境下进化生存,迫使很多海洋生物在生命过程中代谢产生一些结构特殊、生物活性显著的化学物质即次生代谢产物,往往这些是陆地生物所没有的。海洋是人类获取食物的重要来源,也是人类取得药品的天然资源库。世界各国纷纷斥巨资对海洋生物的资源、化学、生态学、生物活性等多方面进行深入研究,目的是为了从海洋生物资源中寻找能有效预防、治疗严重威胁人类生命健康的创新药物。我国在海洋药物的应用上也有着悠久的历史。国内外药理研究结果显示,许多海洋天然产物不仅具有独特的化学结构,而且具有高效的活性和特殊的药理作用机制,是极具研究和开发价值的生物资源,目前,其主要药理活性侧重于抗菌抗病毒、作用于心脑血管、抗肿瘤抗癌、镇痛等几个方面,下文对其进行简要介绍。
1 抗菌抗病毒类
1955年第一个抗病毒海洋药物阿糖腺苷Ara-A(arabinoside)被FDA批准用于治疗人眼疱疹感染。Lee等[1]利用海藻中的褐藻酸钠制备褐藻酸盐,通过试验发现这种盐类具有很好的抑菌效果。异醌环素B[2]是从海洋小单胞菌属TP-A0468的培养液中分离得到的一类醒环类抗生素。深水外海绵(Epipolasisre-iswigi)中分离得到2种萜类化合物reiswi-ginsA和B,具有高度的抗病毒活性和较低的细胞毒性[3]。贪婪倔海绵(Dysideaavara)中得到具有抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜Avarol和Avarone,在体外0.1μl/ml浓度时可抑制HIV复制,为一种很有前景的抗艾滋病药物[4] 鲍鱼、牡蛎、硬壳蛤和某些腹足动物提取物中的大分子化合物,在体内、体外均显示出抗菌和抗病毒活性[5]。
2 作用于心脑血管系统类
不饱和脂肪酸EPA、DHA有抗衰老、提高大脑记忆、降血浓度、抑制血栓形成和扩张血管作用[6]。临床使用的藻酸双酯纳具有明显抗凝血、抑制红细胞及血小板聚集、改善微循环的作用[7]。甘糖酯为褐藻酸钠水解、酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸钠盐,是低分子多糖类海洋药,有温和的抗凝作用和较好的抗血栓作用,治疗高脂血症。该品为类肝素药;有降血胆固醇、三酰甘油,升高血高密度脂蛋白作用。宋红霞等[8]采用甘糖酯与全反式维甲酸(ATRA)合用治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)20例,完全缓解率90%。一定浓度(0.8 mg/ml)的甘糖酯对后发性白内障有防治作用[9]。甘糖酯治疗脂肪肝收到满意的效果[10]。甘糖酯片治疗冠心病、缓解心绞痛疗效满意,有较强的降血脂效果。长期服用具有治疗和预防作用[11]。螺旋藻是降血脂的纯天然海洋药。螺旋藻胶囊与烟酸肌醇酯比较治疗高脂血症的疗效,螺旋藻明显降低TC,TG和高HDL-ch,其作用强于烟酸肌醇酯。螺旋藻还含大量脂肪酸,亚油酸和亚麻酸含量高达45%,两者是构成细胞膜和线粒体内磷脂的重要成分,可以防止TC和TG在肝脏、血管中堆积,预防和延缓动脉粥样硬化的发生,增强肌体的免疫力[12]。靛红(isatin)为新型天然海洋药,是内源性活性物质。研究表明靛红有降低血胆固醇水平的作用[13]。吲哚醌(indole-2,3-dione)为一种新型纯天然海洋药物,也是内源性活性物质,是抗点燃单胺氧化酶B神经活性物质,毒性低,在降血脂方面的作用对维持脑血管正常功能、预防老化有一定积极作用,吲哚醌的抗氧化和降血脂作用,是否对人动脉粥样硬化有预防作用并参与抗衰老、尚待进一步研究[14]。水母毒素有望研制成独特心血管药及神经分子生物学工具药[15]。头足毒素(也称章鱼毒素)可望开发成抗心绞痛药物。海胆毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓药方面效果显著[16]。
3 抗肿瘤、抗癌类
海绵他汀为美国科学家从东印度洋盛产的一种海绵中已分离出一种名为“海绵他汀”的化合物。动物实验证实,该物质对包括白血病等20多种常见的肿瘤具有抗肿瘤作用[17]。ET-743是从加勒比海被囊类动物Ect-einascidia turbinata中提取的一种四氢异喹啉类化合物,具有很强抗肿瘤活性的海洋药物。通过与DNA结合后抑制肿瘤DNA转录,同时也能抑制多药耐药基因活性可诱发肿瘤细胞死亡。对肿瘤多药耐药细胞具有直接的细胞毒性作用,并能下调其超表达的P-gp,增加抗癌药物在MDR细胞中的蓄积,增强其他抗癌药物的细胞毒性作用[18]。Ga-jate等[19]研究发现ET-743能够在高浓度时引起肿瘤细胞死亡,在低浓度时可以影响肿瘤细胞周期。海兔毒素[20]从海洋软体动物Dolabella auricularia中分离出的抗癌活性肽,其抗肿瘤机制为抑制微管聚合而使细胞周期阻滞在间期,用于小细胞肺癌、卵巢癌和前列腺癌等实体瘤的治疗。膜海鞘素首先由Rinehart等[21]从加勒比海海鞘科被囊动物Trididemnum Soli-dum中分离得到,该类化合物中膜海鞘素B在低浓度即对乳腺癌、卵巢癌、肾癌、白血病、间皮瘤及肉瘤等具有较强抗癌活性[22]。我国从西沙海域棕色扁海绵中提取到新活性化合物Phakellistatin 12[23]确定其化学结构为环七肽,体外抗肿瘤实验表明对人肝癌BEL-742细胞株有极强的作用。海力特是海洋中成药,为从昆布和麒麟菜中提取的多糖类药物,对小鼠S180实体瘤及小鼠肝瘤H22均有明显的抑制作用。可促T、B淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞活性,增强肝脏T细胞产生IL-2能力。抗肿瘤作用可能与增强机体免疫功能,促进细胞因子释放有关[24]。聚古罗糖酯是从海藻中提取分离,并经化学修饰得到的海洋硫酸多糖类化合物。明显抑制S180肉瘤的生长,体外能抑制肿瘤细胞ts-FT210的增殖。它可通过周期性抑制、蛋白质合成抑制实现抗肿瘤活性[25]。目前应用最广的抗癌药氟尿嘧啶,是依据从隐南瓜海绵中发现的海绵核苷的结构设想合成的[26]。
4 消炎镇痛类
甲壳胺(chifosan) 以甲壳胺作为主要成分研制的创伤愈合海绵治疗干槽症,疗效显著。创伤愈合海绵与创面接触后,在创面酶的作用下,与其他敷料降解形成纤维蛋白凝胶封住创面。敷料直接刺激创面,促使凝血酶分泌,以凝胶包裹拔牙创的神经末梢,可取得镇痛效果[27]。物芋螺毒素种类多,结构复杂,毒性强,作用快,临床上用作特异诊断试剂,作为镇痛药疗效确切,不成瘾[28~32]。
5 作用于消化系统及泌尿系统类
海螵蛸能增加正常和应激大鼠胃组织cAMP的含量[33],说明该药物能有效地减轻应激性胃黏膜损伤的形成和促进溃疡的愈合。海螵蛸还具有止血、涩经止带、制酸吞酸、剑疮等功效[34]。螺旋藻能明显减轻束缚应激大鼠胃黏膜损伤,机制可能是抑制胃酸的分泌,提高胃液的pH,减少自由基的产生和增加其清除[35]。
6 小结与展望
综上所述海洋药物应用非常广泛,特别是在心脑血管、抗肿瘤、抗菌抗病毒等方面。丰富的海洋生物和海洋生物活性物质为我们展示一个巨大海洋药物资源库,在海洋中提取药物的品种之多,涉及的治疗范围之广,甚至比陆地生物所提取的药物有过之而无不及。但目前对海洋药物的研究还处在刚刚起步阶段,加上我国的海洋药物的研究水平与世界发达国家相比也还有很大差距。由于海洋药物的开发研究是一个系统工程,涉及到海洋生物学、生态学、化学、药理学、微生物学等领域,科研经费的需求亦比陆地资源的研究要大得多。所以在其研究中要做到经费合理利用并有计划的开展研究。随着现代细胞培养、生物活性物质的分离纯化、高通量筛选、海洋化学生态学方法、海洋生物功能基因组技术、药物修饰技术等及在海洋药物研究中的应用,海洋药物研究将出现更多的创新,开辟新领域。我国海域辽阔,海洋生物资源丰富,为寻找海洋药物提供了重要的物质基础。在海洋药研究中,我们应充分运用祖国医学的理论和经验指导,结合现代科学方法进行海洋药物开发研究,发展有中国特色的海洋中药,比如在中药组方中配以海洋生物活性物质组成独特的配方,可能会具有独到的治疗效果,由此制备成的新产品将具有非常鲜明的中国特色,有望在国际市场上争得一席之地。另外拓宽海洋药物研究与开发途径、对海洋生物资源保护和海洋环保等也将是我们所要考虑和解决的问题。相信我国海洋药物研究必将有个辉煌的未来。
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