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1药理学传统教学模式中存在的问题
传统的教学模式是以教师为中心,这种模式有利于教师发挥其主导作用,去掌控整个教学活动的进程,但满堂灌和填鸭式的教学模式使学生只能被动地接受知识,忽略了学生主动性和个性的发展,忽视了培养学生个人经验和能力在教学中的作用[1-2]。而教师的作用不仅应“授之以鱼”,更要“授之以渔”,使其受益终身,但传统的教学模式反而使学生对日复一日的枯燥课堂感到厌倦,对知识的掌握也仅靠死记硬背去应付考试,在今后的工作岗位上也完全不能做到学有所用。因此,有必要对传统的教学模式进行改革,从基于网络技术的教学改革入手,创建一种既能发挥教师主导作用,又能培养学生自主学习主动性的教学模式,以实现教育的真正目的。
2发挥网络教学的优势,使课堂丰富多彩
网络教学采用文、声、图、像等为主要教学方式,是多媒体技术、网络技术和现代教育方法有机结合的一种新的辅助教学手段,具有各种媒体信息传递和人机交互功能,可实现网络多媒体信息传递和资源共享,实现了教学模式、教学内容和教学组织形式的变革,体现了“以人为本”的教育思想[3]。随着多媒体和网络教学的迅速发展,教育正面临着一场巨大变革,如何在网络环境下提高教育的质和量,更好地实现网络与教学过程的整合优化,是当前教育研究中的热点[4]。它的主要优势体现在以下几个方面。
2.1创建新的教学方式素质教育的目的在于“以人为本”,充分创设学生自主学习的环境和氛围,使学生能够适应时展和人才竞争的需要[5]。在网络教学中,教学的主体发生转换,以学生自主学习为中心,教学资源的配置以及教学设计都从学生的角度去思考,不仅培养学生利用网络教学资源进行自主学习的主动性,更要培养他们通过网络获取最新进展的能力,还可通过网络进行自我测试,与老师或同学进行网上信息互动或讨论。既体现了以学生为主体的自主探究学习方式,又扩充了学生的知识信息,培养了独立思考问题的能力,同时也增强了师生互动,丰富了教学内容,提高了教学质量[6]。
2.2激发学生的求知欲网络将文字、图形、影像、测评集于一体,组成了一个丰富多彩的学习环境和交互系统。根据教学目的和重、难点的要求,将抽象的概念和内容形象化,有利于学生对知识的理解和掌握。友好的人机界面、丰富生动的教学资源、灵活自由的学习方法以及以学生为中心的教学方式,能调动学生的积极性和主动性,激发求知欲,使学生主动参与到教学过程中,既提高了学生学习的效率,也提高了教学的质量和教学效果[7]。
2.3培养学生的综合能力通过网络资源的教学实践活动,为学生创立了一个良好的协商学习环境,培养学生与外界交流沟通,有步骤地引导学生思考,提高学生通过协作,收集信息去分析问题和解决问题的能力,达到了互相学习、互相质疑、互相讨论、深入学习的目的,学生的知识构建在自主学习和协作学习中,相互补充,相互促进。这些能力都将为学生将来的学习、工作打下坚实的基础。
3基于网络教学模式下药理学教学改革的具体措施
3.1网络资源的共享网络教学实现了网上多媒体信息的传递和多媒体资源的共享[8]。老师将药理学各个章节相关的教学大纲、教学讲义、课件以及录像资料上传至网上,学生在教师的指导下能够从网络中获取大量信息,去自主地查询相关资料,然后要求学生围绕主题内容进行讨论,并完成对问题的分析和整理。比如在学习“有机磷中毒的表现和解救”这节内容时,教师可提出以下问题:(1)哪些是有机磷毒物?(2)患者有机磷中毒时有什么临床表现?(3)中毒后应如何解救?围绕这3个问题,学生就可通过网络搜索与有机磷相关的信息,然后进行筛选和整理,去分析和解决问题。这样,网络教学环境成为学生探索、发现、学习的认知工具,可以培养学生观察、分析问题的能力,促进应试教育向素质教育的转变。
3.2教学过程的交互实时交互式学习是网络教学的突出特点,通过在网上设置留言板、BBS和E-mail地址,在网上展开师生间、学生间的学习、交流、讨论。一方面,学生与网络的交互可以使学生及时有效地获取教学信息;另一方面,师生间的交互可以使学生及时地获得教师的指导,学生之间的交互可以进行协作学习,了解自己的进步与不足,并按要求调整自己的学习方法,从而极大地提高学习的质量和效率。学生还可将自己不懂的问题通过留言或者发帖的形式提出,教师定时上网回答学生的问题。这种学习方式可增强学生的团队精神和协作解决问题的能力[9],只有提高了交互意识,学生才能融入其中,积极主动地去交流和学习,不断获取新的知识。教师要广泛收集国内外相关资料,重视学科交叉和知识更新,要注重教学内容、教学过程、教学方式方法和教学空间的开放[10],指导学生对网络资源进行有效的利用,真正提高学生信息管理以及解决问题的能力。
3.3教学主体的转变传统的教学方法往往以教师为中心。在网络教学中,教学的主体发生转化,以学生为中心,以学生自主学习为主,教师在教学设计、教学安排中要站在学生的角度去思考,教学资源按照学生的需要去配置。学生可以自主安排自己的学习内容和学习进度,主动参与教学过程。
3.4教学方法的多样化积极推行问题引导式、讨论式及以问题为导向(problembasedlearming,PBL)等多种教学方法,选择一些有代表性的病例讨论和处方分析,组织学生进行分组讨论,学生自行查阅资料,以培养学生勤于思考、独立解决实际问题等各方面的综合能力与素质,同时也能增强学生的参与意识与积极性,以启迪学生思维,发挥其潜在的创造性,并提高学生进行药学实践服务的能力。
3.5测评方式的改革教师可把相关的药理学考试资料上传至网络,试题类型包括单选题、多选题、填空题、判断题、名词解释、简答题、处方分析和病例讨论等,学生在每堂课或者每章学习结束后,可直接在网络上进行自我测评,课后再网上公布答案,学生对照答案,找出自己的错误,使其能客观衡量自身水平,有针对性地查缺补漏,重新复习课本内容,达到巩固学习效果的作用。同时,老师对学生学习情况和存在的问题也有一个整体的把握,便于及时恰当地改进教学方法,达到提高教学质量的目的。这种方式既不受时间、空间的限制,也为师生之间的交流和信息互通反馈提供了一种新的方式,也有利于提高学生对问题的深化理解和认知能力[6]。
药理学 （Pharmacology） 是一门研究机体与药物相互作用规律的科学，是医学，药学等相关专业学习过程中的“桥梁”学科，基础学科和重点学科。作为枢纽学科，药理学同时起到了承上启下的作用，即是细胞生物学，生理学，病理生理学等学科的下游学科，也是内科，外科，儿科，妇科等专业学科的上游学科；即是药学基础学科的下游学科，也是新药开发工作不可或缺的上游学科。为了加强药理学的学习，提高教学质量，药理学教师有的采用灵活的授课方式，力求学生能够学好，使用好相关知识，有的老师采用多媒体教学，生动形象的讲解[1]，有的采用PBL教学法提高互动和引导学生进行深入探讨[2]，有的采用理论和实践的结合，边讲解理论知识边进行相关实验操作等[3]。上述方法和手段的采用收到了很好的效果，在此基础上，为了进一步提高教师的水平，我们创造性得将“跳高式”机制引入药理学教学，目前来看效果更加突出。
“跳高式”机制介绍：
“跳高”是运动征服高度的运动项目，是人类不屈不挠，勇攀高峰的象征。运动员在跳过一个高度以后，还要向新的高度挑战，直到最后跳不过去为止。放在药理学学习中，“跳高式”透着不断进取的学习态度，不断创新的学习内容，不断探索的学习机制等。“跳高式”药理学学习机制目前尚处在探索期，前内蒙古民族大学校长傅永春教授曾提出为每个老师设定个高度，让老师去“跳高”[4]，当跳过这一高度可以引入新的高度，同时观察身边的老师是不是跳的比自己高，即：不仅仅要和自己比赛，也要和别人比赛，校内比赛，国内比赛甚至国际比赛。“跳高式”机制的理论来源于体育运动跳高。众所周知，作为一个跳高运动员首先要掌握一定的动作要领，进行相应的训练，不断地刷新成绩，同时学习和借鉴别人在训练和比赛中的技术和优点，融入自己的训练中，再次创造好的成绩，只不过药理学“跳高式”和真正的跳高相比，真正的跳高会有运动的极限，成绩可能到达一个高度后不再有进步，但是药理学的学习是无止境的，不断学习，不断进步。并且真正的跳高一般教练员的理论素质很高，而运动能力可能已经过了状态的最高峰，作为运动员来说理论可能不是很高，但是身体素质应高是最高点。相比较而言，药理学学习中的“跳高式”学生可以通过对某一部分的喜爱，无止境的进步和学习，同时由于教师在某一部分的研究有较深的造诣讲解起来可能会更有深度，因此我们说药理学学习中的“跳高式”不仅仅是老师的“跳高”比赛，当然也不仅仅是学生之间的“跳高”比赛，更应该说是一种互动式的进步，互助式的督促，并且各尽所长，不断前进。学生要不断的与自己对话，我可以提高吗？学生可以以同学为镜子，看看别人身上的强势，学生也可以看看身边的老师（不局限于药理学老师），发现自己有那些可以提升的空间？同样的对于老师而言可以问自己――我今年比去年提高了多少？今年的讲台是不是更具有挑战性？
如果说大学要有培育大师的土壤[5]，那么它更应该是培养优秀学生的摇篮。
关键词：小组合作学习 药理学 实验教学 应用
实验教学是药理学课程教学中的重要组成部分。以往的药理学实验教学中，大多数是先讲解相关理论原理、试验步骤，然后学生在老师的指导下按部就班地做验证性实验。在整个实验教学过程中，学生被老师牵着鼻子走，缺乏自主学习能力及创新性思维的培养。部分学生也认为实验课就是“耍耍课”，仅仅是巩固理论知识而已，可有可无。但在新课改形势下,我们不但要培养学生的专业能力，还要培养学生的方法能力和社会能力。如果以小组合作学习形式组织学生,理论与实践相结合，使学生在掌握专业知识的同时，也提高语言表达、沟通交流能力,分析问题、解决问题的能力，同时也培养学生实事求是、严肃认真的科学态度，有利于学生个性发展和身心健康。
一、小组合作学习概念的界定
小组合作学习是以生生互动为特征的合作学习，是20世纪70年代兴起于美国的一种颇具创意的教学理论和策略，是学习的一种组织形式，与“个体学习”对举。合作学习是指学生在小组中为了完成共同的任务，有明确的责任分工的互的学习。小组合作学习是一种社会型学习模式，致力于构建一种学习群体。美国著名教育学家福茨（fouts）和艾里斯在《教育改革研究》一书中断言：合作学习如果不是当代最大的教育改革的话，也是最大之一。
二、小组合作学习教学的过程及方法
笔者于2010年和2011年先后对2008级和2009级高职护理三年级各1个班级的药理学实验教学引入小组合作学习。具体方法如下：
1创设学习情境，设计学习任务
如果小组合作学习时所要研究的问题不是学生所关注的，很难保证小组合作学习的有效。如果设计一个有利于学生相互之间展开合作研讨的学习情境，由学生根据情景决定“学什么”，必定焕发起学生学习的极大热情，这就为小组合作学习的有效打下了良好的基础。例如在有机磷酸酯类中毒及其解救的实验中，我将理论教学与实验教学融于一体。以“你们看见过农药中毒的病人吗？”激趣，并请见过的同学起来阐述当时的情景及抢救的过程，见过的学生能简单描述过程但并不具体，也不准确。可这激发了同学们极大的学习热情，唤起了对中毒病人进行急救的冲动。学生七嘴八舌的提出很多与药理学相关的问题，老师有意识的引导，将学生的质疑概括总结后提出目标：同学们们能设计一个实验来证明有机磷中毒的症状及药物解救的特点吗？教师随即提供一段临床上“有机磷中毒及抢救”的视频和相关学习材料，下达任务——设计有机磷中毒及药物解救的实验并完成实验。并在黑板上展示具体的要求。如时间限制，可能观察到的现象及结果，实验成功需要注意的事项等。改任务内容是建立在上一次课“传出神经系统药物概述”基础之上，又增加新的内容，在复习巩固的同时有新的领悟，有效的引导学生温故而知新[1]。这种情境的创设，激发学习内动力，是一种启发式教学，改善了师生间以往行政命令、专横跋扈的方式，而构建了相互尊重的和谐的合作关系。
2明确责任、分工协作 、积极互赖
明确的责任分工是实验成功的关键。在组长的带领下，根据任务目标，每个学生必须发挥自己的主观能动性来收集和整理所需知识和信息，对问题进行分析。小组成员之间进行交流使彼此获得的部分知识拼合成为完整的体系，设计出实验。实验教学中设有指导员（小组长承担）1人、操作员2人、观察员和记录员1-2人、汇报员1人，人数少的小组汇报员也可由其他成员兼任。但每个实验，人人都应该有足量的任务，使学生有责任感，紧迫感、压力感，才能提高学习效率。积极的相互依赖是合作学习的首要关键因素，是合作学习的核心所在[2]，积极互赖创造了一种承诺，视别人的成功如同自己的成功，所以组长要求小组成员不仅要积极承担个人责任，还要相互支持，密切配合，发扬合作精神，并且不同的实验尽量要求学生扮演的角色不同，以培养学生的综合能力。
3发挥教师的主导作用
教师以真诚的态度对待学生，把学生的感情和问题放在教学过程的中心地位，教师作为顾问提供学习的手段。教师在实践中根据实际需要组织小组学习，参与到学习中去，始终监控学习的过程，引导学习的方式。学生在设计实验和完成实验中，难免遇到各种各样的预想不到的问题。如在有机磷实验设计中，①每个班不同小组的实验设计方法大致相似，但采用的家兔数量不同。教师引导学生分析评价各组实验设计的优缺点。②该实验一只家兔耳缘静脉需要注射多次，而个别小组的家兔耳缘静脉细小，注射困难，教师和小组成员一起想办法解决，指导学生操作，提高注射成功的机率。③部分学生在观察家兔中毒现象（如骨骼肌震颤）方法欠妥，在描述上有争议，教师需要适时引导。④尤其是当实验现象与预期的药理作用不相符合的情况下，引导学生实事求是的记录和汇报，分析原因，培养科学的学习和工作态度。⑤学生基础知识水平不同，学习方法不同，性格、爱好也不同。对于主动性欠缺、学习方法落后的学生适时激励、督促，帮助进步，让学生在进步中感受到学习的乐趣。总之，教师在整个教学过程中起到组织、指导、观察、督促的作用。
4综合汇报与评价
在整个实验的合作设计与完成当中，每个学生都有自己的独立思考的过程和结果。首先组内学生个人“小展示”自己的思考，组内交流评价，归纳总结成小组的成果，由汇报员向老师和全班同学汇报。汇报内容包括小组分工任务情况、完成实验的过程、实验结果及实验结果与预期是否吻合，分析结果及得出的结论。同时，还要答辩其他小组成员的提问和老师的问题，使教学内容得到延伸。在传统的教学中，往往只有教师的评价，且只评价学习的结果。而在小组合作学习中，评价模式中增加了组内学生自评、学生相互间的评价，组间的评价；不单一评价学习结果，更注重评价学习过程中的学习态度、协作能力、交流能力，表达能力、创新能力及职业素质。在评价阶段，设置了奖励分，但奖励分要在全班成员均达到标准分之后才能获得，以保证责任到位，又积极互赖。
三、药理学实验教学引入小组合作学习的效果体会
1. 药理学实验教学引入小组合作学习，有利于学生自学能力的培养，思维方式的拓展。在小组合作学习的过程中，学生的思维方式和学习主动性发生了变化，这个变化也就是素质的变化。学生的学习过程是我们组织课堂教学的唯一出发点，要最大程度尽最大努力去关注学生的学习状态、思考状态以及学习方式。
2.有利于将药理学的理论与实践知识有机的结合起来。在任务的驱动下，问题的引导下，组内学生相互质疑、获取有效的信息，在理论指导下进行实验，融合相关的药理学知识，达到融会贯通的效果。
3.有利于学生社会能力的培养。高职学生很快要进入社会，融入社会这个大集体。传统的教学模式，学生间的交流少，而小组合作学习是将自己融入到小集体当中，为融入社会这个大集体做好准备。
4.有利于学生药理学学习的正确率。在传统药理学实验教学中，老师首先就明确了试验方法、结果，学生不动脑筋就能按照教师的要求完成实验，试验方法全班相同，实验报告几乎一个模子。即学生要么不思考，要么思路单一。小组合作学习的引入，学生的思考更主动，实验方法可能有所不同，思考不正确的学生也能够得到及时的纠正，思考正确的学生得到及时的肯定，也树立了集体荣誉感，激励学生为了机体的荣誉而努力。
学习素材、学习群体和教师的指导是小组合作学习的主要要素。学习素材应具有一定相关基础知识，被学生所关注，以有效激发学生进行探索、激发学生强烈的学习需要、能带给学生思维的挑战为目的，因而学习素材合理选择是学习的物质前提。在合作学习过程中，学习群体成员之间相互支持配合，相互信任促进，以积极的态度共同参与，明确合作目的，承担个人责任，是合作学习产生良好学习效果的关键。而教师在合作学习过程中的组织与监控是合作学习顺利进行的有效保证。
综上所述，小组合作性学习教学法应用在药理学实验教学是可行的，能取得较好的教学效果。对推进素质教育有着深远的意义。
参考文献
【关键词】川芎嗪；心血管；药理学作用
【文章编号】1004-7484（2014）06-3752-01
川芎嗪（ligustrazine）是一种生物碱，主要从中药材川芎中分离出来的一种成分，也叫四甲基吡嗪[1]。作为一种治疗血栓等疾病的一种新型药物，川芎嗪能够明显地增加动脉的流量，降低动脉压以及冠脉阻力，从而促进血液微循环。目前，医学临床上，川芎嗪用于治疗包括因脑栓塞和脑血栓等形成的脑血管疾病和冠心病心绞痛等取得了良好的临床效果，尤其是在心血管疾病的治疗方面具有独特优势，成为备受欢迎的一种药物制剂。因此，本文针对川芎嗪在保护心血管的药理学作用进行详细论述，以期促进心血管疾病的临床治疗。
1 川芎嗪对血管保护的药理学作用
血管是心血管的重要组成部分，主要包括动脉、静脉和毛细血管[2]。其中动脉主要负责从心脏流入的血液传输，并且经受最高的血液压力。静脉的管壁薄且管径大，因而在传输血液时，流速慢，压力小。毛细血管主要连接动脉和静脉，相当于桥梁的作用。其具有管壁极薄、小的特点。由血管所引起的疾病主要有脑血管畸形、脑出血以及动脉硬化等。川芎嗪在保护血管方面具有做药作用，其主要表现在以下几个方面：
1.1川芎嗪对冠脉流量的影响
川芎嗪具有扩张冠脉和增加冠脉流量的特点。在豚鼠心肌缺血模型中，川芎嗪的服用能够明显地改善冠状动脉的痉挛程度，同时，还可以增加冠状动脉的流量。通过相关医学实验可以发现，川芎嗪7.2、12、28mg/kg给麻醉犬静脉注射，可以使其的冠状血管得到扩张。通过降低细胞内钙调素的含量，达到抑制血管平滑肌细胞的繁殖。
1.2川芎嗪对血管和血压的影响
川芎嗪既能够有效地阻止细胞外钙离子经过通道进入细胞中，又可以适当地控制血管平滑肌细胞内已有的钙离子的释放量。同时，川芎嗪还可以明显地舒张高钾去极化收缩的猪冠状动脉环。此外，川芎嗪可以对冠脉内皮形成一层保护机制，提高人体内的NO水平，并且可以及时地减轻因缺血所造成的损失。总之，川芎嗪能够有效扩张血管，降低血压。
通过对麻醉犬的临床实验，川芎嗪可以减少麻醉犬体内血管的阻力，并且增加股动脉的血流量。麻醉犬给以不同的剂量都可以不同程度地起到降低血压的效果。同时，该药物还能够抑制体内高血压血管平滑肌Ca2的流量。其中抗钙离子和扩张血管以及降低血压具有密切的关系。川芎嗪对体内氯化钙引起的离体主动脉收缩具有显著的拮抗效果，有效地减少血管内液向外移动，改善外周血液的流量情况。
1.3川芎嗪对血小板的影响
川芎嗪对由于胶原、凝血酶所导致的豚鼠血小板的聚集具有明显的抑制作用，尤其是抑制血小板丙二醛的生成中发挥着显著优势。其药理机制表现为川芎嗪可以适当地调节TXA2与PGI2之间的平衡，并且可以转换膜壁上的钙离子，从而增加膜壁中的负电荷，以达到抑制血小板集聚的效果。同时，通过抑制血小板中的磷脂酰肌醇和蛋白质磷酸化，还能够有效地对抗血酶所引发的单核细胞和血小板之间的凝聚现象。因此，川芎嗪能够从整体上加快红细胞和血小板电泳，全血的粘度和纤维蛋白原也会相应地降低，最终抑制血栓的形成。其中降低血液粘度，对高胆固醇血症和高三酰甘油血症具有良好的治疗作用。
2 川芎嗪对心脏保护的药理学作用
心脏也是心血管的一个重要部分，主要功能是给躯体供氧，同时及时地清理体内新陈代谢的产物[3]。临床医学上，心脏疾病并没有单一的独特症状。医生主要通过对患者病史的查看和身体的检查进行诊断。心脏疾病症状一般呈现为某种类型的胸痛。乏力、头晕目眩等。川芎嗪在治疗心脏疾病中具有良好的效果，其相关的药理学作用主要表现在以下几个方面：
2.1川芎嗪对心房的影响
川芎嗪具有显著的钙拮抗作用，从而有利于减少心房颤动现象的发生。如果对患者的心功能进行改善，也可以有效地缓解充血性心力衰竭的症状，对稳定心功能具有促进作用。当体内的组织中血管紧张素和醛固酮达到一定程度，就会与心房纤维化发生相关的化学反应。川芎嗪可以显著地降低充血性心力衰竭时血液循环中血管的紧张素水平，防止心肌纤维化的形成。
2.2促进微循环
川芎嗪可以有效地改善实验性微循环和血瘀障碍，同时，还能够相应地增大毛细血管的口径，调节血液的流态。体内血流量的增多可及时地抑制白细胞的游走，川芎嗪还有抑制心肌收缩的功效，并且使心率的速度减慢，从而降低全血的粘度。在实验中可以发现，川芎嗪在缓解大鼠离体主动脉痉挛性收缩过程中，可以有效抑制血栓素A2的形成和TXB2以及乳酸脱氢酶的释放，从而促进前列环素的产生。
川芎嗪促进微循环的作用不仅可以直接作用与血管平滑肌，而且还可以降低血浆中的内皮素水平，从而扩张血管平滑肌，舒张微血管。此外，川芎嗪还能够抑制因缺氧所引起的肺部血管收缩。由于川芎嗪对主动脉的平滑肌效果和异搏停的特征具有相似性，从而可以作为一种新型的钙离子拮抗剂。人体内的微循环是否正常会直接影响器官的功能。如果人体内的微循环出现障碍时，那么相关的机体性能就会处于一种动态的转化过程。这种过程和血液的凝聚状态息息相关，同时患者还会伴有不同程度的炎症反应。川芎嗪的使用则可以明显地改善生理状态下大脑皮质内的微循环状况。
3 结语
综上所述，川芎嗪对心血管疾病的治疗具有非常理想的效果。通过对其药理学的作用分析可以发现，川芎嗪对冠脉流量、血管、血压以及改善微循环等方面发挥着重要作用。因此，随着相关药理学的研究不断深入，川芎嗪的临床应用也将会越来越广泛。
参考文献
[1] 罗国晖，丹参川芎嗪注射液配合参麦注射液治疗肺心病心衰48例的临床观察[J]；求医问药（下半月）.2011，06（06）：15-16.
【关键词】 生脉散; 血清药理学; 离体工作心脏
Effects of Shenmai San on Hemodynamics in Isolated Working Guinea Pigs Hearts by Serum Pharmacology
Abstract：ObjectiveTo observe the effects of Shenmai San on hemodynamics in isolated working guinea pigs hearts. MethodsThe experiment was accomplished by serum pharmacology. Different ig dosages(5，10 ml·kg-1) were administered to rabbits twice a day for three consecutive days .The blood was taken at 60 min after the last administration and the serum was separated. The separated serum was added to the isolated working guinea pigs hearts. The effects of Shenmai San on heart rate (HR)，arterial blood pressure (AP)，left ventricular systolic pressure (LVSP)，left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)，and ±dp/ dtmax were observed. ResultsThe herbal Shenmai San serum slowed HR and reduced AP、LVEDP，increase LVSP and ±dp/ dtmax (P
Key words：Shengmai San ; Serum pharmacology ; Isolated working guinea pigs heart
生脉散又名生脉饮，是中医益气养阴的著名古方，由人参、麦冬、北五味子组成。方中人参补肺益气以生津，为主药;麦冬养阴、清热以生津为辅药;五味子固表止汗而生津，为佐使药。以人参、麦冬、五味子三药一补一清一敛，益气生津，敛阴止汗，使气阴复而脉气生，因而后世将其作为“益心复脉”的基础方。近年来的众多研究显示其药理作用相当广泛，尤其对心血管系统作用的研究报道颇多，如正性肌力、抗心律失常、改善顽固性心衰、双向调节血压以及降低心肌梗塞后的死亡率［1］等。但用血清药理学实验方法来研究生脉散对豚鼠离体工作心脏血流动力学的影响尚未见报道。本实验旨在用豚鼠离体工作心脏模型，观察生脉散对豚鼠离体工作心脏血流动力学的影响，以探讨生脉散的药理作用机制。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 动物 豚鼠18只，雌雄不拘，体重300～350 g， 家兔，体重2.0～2.5 kg，家兔和豚鼠购于湖北省实验动物研究中心。
1.1.2 仪器美国BIOPAC公司MP150型16道生理信号记录分析仪及插件。恒温循环水浴泵(北京医疗设备厂)。
1.1.3 药品与试剂生脉注射液由江苏苏中药业股份有限公司生产（规格10 ml/支，每10 ml相当于红参、麦冬各1 g;批准文号：国药准字Z32021054;批号：20031203)，其余各试剂均为市售分析纯。
1.1.4 含药血清的制备家兔，体重2.0～2.5 kg，分成3组，每组5只。第1组为对照组，灌胃NS 10 ml·kg-1;第2组生脉注射液低剂量组（含药血清低剂量组），灌胃剂量为5 ml·kg-1，第3组生脉注射液高剂量组（含药血清高剂量组），灌胃剂量为10 ml·kg-1 。以上各组灌胃2次/d，连续3 d。家兔末次给药前12 h禁食，不禁水。末次给药后60 min从耳缘静脉取血，3 000 r·min-1离心20 min，分离含药血清， 50℃灭活30 min，于-40℃冷冻备用。
1.2 方法
1.2.1 制备豚鼠离体工作心脏［2］将豚鼠迅速脱臼处死，打开胸腔，取出心脏，经主动脉插管，用K-H缓冲液(NaCl 118 mmol/L，KCl 4.7 mmol/L，CaCl2 2.5 mmol/L，MgSO4 1.2 mmol/L，KH2PO4 1.2 mmol/L，NaHCO3 25 mmol/L，Glucose 11 mmol/L，95%O2+5%CO2，37℃，pH 7.4)先以Langendorff模式逆行灌注，然后于肺静脉行左房插管，以备顺灌。再向左室插管，用美国BIOPAC公司MP150型16道生理信号记录分析仪及插件记录左室收缩压(LVSP)、左室内压最大上升及下降速率(±dp/dtmax)、左室舒张期末压(LVEDP)，主动脉插管记录动脉血压(AP)，于心房和心室安置电极以记录心率(HR)变化。心脏搏动稳定后改以前负荷1.17 kPa，后负荷5.38 kPa恒定状态顺向灌流心脏，按给含药血清后3，5和10 min的顺序观察药物作用。
1.2.2 动物分组 3组， 每组9只动物， ① 对照组(A)：将家兔对照组采血分离的血清给予豚鼠的离体工作心脏（以下各组含药血清在灌流液中的体积分数为4%）连续灌流；② 含药血清低剂量组(B)：将家兔生脉注射液低剂量组采血分离的血清给予豚鼠的离体工作心脏连续灌流；③含药血清高剂量组(C)：将家兔生脉注射液高剂量组采血分离的血清给予豚鼠的离体工作心脏连续灌流。
1.2.3 统计学处理 实验数据以±s表示，采用给药前后配对t检验。
2 结果
在离体工作心脏搏动稳定后，按给含药血清后3，5和10 min的顺序观察含药血清作用。含药血清在给药后不同时间均可减慢HR，降低AP和LVEDP，增高LVSP和±dp/dtmax，与给药前比较差异有显著性(P
表1 含生脉散血清对豚鼠离体工作心脏血流动力学的影响（略）
与正常血清对照组比较，**P
3 讨论
心脏的泵血功能取决于心肌的收缩性能以及前、后负荷的综合效应，反映心脏收缩性能的参数LVSP和±dp/dtmax在一定程度上反映心室壁肌张力变化，从而反映心肌纤维收缩成分的收缩程度，但这些参数在在体情况下，容易受前、后负荷以及神经、体液的影响，因而很难正确评价药物对心肌收缩性能的影响［3］。传统的Langendorff离体心脏灌流法排除了神经体液的调控作用，但不能同时控制前、后负荷［4，5］。而本实验则为顺向灌流，在前负荷固定在1.17 kPa，后负荷固定在5.38 kPa的前提下，灌流液依靠离体心脏工作来维持循环，所以能够在排除了前负荷和后负荷影响的条件下观察离体心脏的泵血功能与心肌收缩性能的变化［6］。
LVSP和+dp/dtmax代表等容收缩期左心室内压力及最大变化速率，在一定程度上反映心室壁的肌张力变化，从而反映心肌纤维收缩成分的收缩速度［7］。生脉散可使LVSP和+dp/dtmax增高，表明其可提高心脏的收缩性，因而使心脏收缩更敏捷，心室腔残留血量减少，心室壁张力降低，从而降低维持心室壁张力所需的耗氧量。-dp/dtmax代表等容收缩期左心室最大舒张速度，同时也是心肌早期舒张功能改变的敏感指标［8］。生脉散可使-dp/dtmax增高，表明其可提高心脏的舒张功能，因而使回心血量增多，心输出量增加。
本实验结果表明， 生脉散含药血清对离体工作心脏血流动力学的影响表现为减慢HR，降低AP，LVEDP，增高LVSP和±dp/dtmax， 且具有剂量依赖关系， 表明含药血清的药理作用强度与动物的给药量呈显著的量效关系，提示生脉散具有正性肌力作用和负性频率作用， 结果与以前学者的研究相一致［9］。
另外，对生脉散正性肌力作用和负性频率作用的报道至今均为体外实验或静脉直接给药所得结论。对有效成分并不十分确切的这一粗制剂经口给药后能否产生同样的活性尚未见报道。本实验采用生脉散给动物口服，取其血清进行体外实验，这样可排除其所含杂质成分包括无机离子的干扰。实验结果表明，含生脉散血清与生脉散制剂直接给药两者对心肌的正性肌力作用基本相似。说明其正性肌力作用和负性频率作用的有效成分确能经胃肠道吸收入血。
观察复方中药对器官的影响方法较多，但若用复方中药直接接触器官，其复杂的成分可影响实验的结果。而给动物灌服中药一定时间后，取其血清进行实验的药理学方法就具有一定的优势，近年来许多中药药理实验即采用此方法［10］。任何新的方法学都需经过一定的时间，在探索的过程中得以建立，在研究过程中逐步加以完善，逐渐推广应用，血清药理学方法作为一种新的方法也不例外，必然存在局限性及某些问题。如:血清标本采集时间的确定、含药血清药物浓度的测定与选择、血清的处理、不能保证中药全部通过血液而起作用以及中药尤其是复方复杂的药物代谢动力学及血清化学等，以上存在的问题在今后的研究过程中还有待逐步加以解决，以更好地促进中药药理的研究。
鉴于生脉散的有效成分极其复杂，故对其确切作用机制仍不明确，尚有待进一步研究。
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【关键词】翻转课堂；药理学；师生互动；学生主动性
药理学是一门基础，综合的跨学科课程。它是研发和创新新药的基础理论。并且在药物的正确使用等方面有着非常普遍及重要的应用。近几年伴随着教育改革的逐步深入与推进。大多数的高校也正在进行着关于药理学的相关教学改革。在某种成某种程度上，药理学的理论课时被减少。教学中更注重学生的主体性，注意发挥学生的自主性，让学生自我探索和自主学习。翻转教学就是其中的重要手段之一。
一、翻转教学
翻转教学的硬件基础是网络技术和多媒体技术，反转教学的源头是美国。在当时有两位老师，他们用包含教学内容的视频与课件进行教学。并且利用网络进行传播，让学生们自动自主的学习。而在课堂上他们并不讲授新课或是理论内容，而是主要与学生针对视频内容进行探讨，解答学生们的疑惑。这种教学方式是从来没有出现过的，在刚一出现的时候，就被很多学生和教师关注。
就我国而言，科技正在飞速的发展。高校的网络技术教育资源逐步增多，现代化信息建设逐步推进。而多媒体技术和网络技术是翻转教学模式的立足点[1]。因此，说明我国具有进行翻转教学的硬件条件。另外目前的高校生是随着网络和计算机一同发展和成长的，对于计算机并不陌生，他们足可以熟练的操作和运用各种多媒体资源。因此学生群体的特性决定了他们对翻转教学的接受性非常高。同时翻转教学能够强化他们自主学习的能力，信息量更大，所用时间更少。同时多媒体教学的优势就是可以把抽象的理论具体化，让临药理学知识更加的简单易懂，能够使药理学教学的效果得到极大提升。
二、翻转教学促进药理学教学师生互动
1.自主选择教学内容，提高了双方互动性
由于翻转课堂由线上授课开始，所以大多授课的都是以一种比较短小精悍的小视频来进行。学生可以根据自己的问题，针对性的选择观看。同时，由于学生的注意力不尽相同，所以可以由学生自主选择什么时间观看，什么地点观看。对于学生自主学习有着极大的促进作用。
但这并不是翻转课堂的全部，以上只是翻转课堂的课前预习阶段。最主要的教学阶段是课上探讨。由于在课下预习的时候同学们是根据自己的兴趣知识水平，并按照一定的要求选择的学习的内容和方式。从而避免了因为个人的知识水平并不相同，而老师却讲授相同内容所导致的部分同学不理解不明白的困境与僵局。使同学们都可以积极地快乐地与教师进行探讨与互动。同时，因为不同水平的学生所产生的问题，与困惑也不尽相同。其中一位同学的困惑可能刚好是另一位同学所知道理解的，这样也有助于同学之间产生良性的互动。
对于教师而言，通过在线上教学的部分，教师已经提前预知和了解了同学们有困惑的部分和产生分歧的地方。在课堂上就能够减少时间的浪费，更有针对性的进行一σ坏母ǖ肌C娑酝学的问题也可以提前做好准备，不会出现同学问老师却不知道不明白不清楚的尴尬场景。这种交流与学习，都是双向的，它是同学和老师共同进步，使教学过程更加的富有活力。
2.自主掌控学习时间，提高双方互动性
由于翻转课堂是在网络上进行教学。对于那些有意外或是生病等请假的同学，他们可以自主选择进行教学的时间，自主地进行补习。又或者按时上课的同学对于教师的教学内容可能并没有完全理解，那么可以通过反复地对视频的观看来进行进一步的学习。对于不理解的问题也可通过网络来对老师进行及时的提问，老师也可以对学生进行非常及时且准确的反馈[2]。因为网络视频存在时间非常长，所以在课后如果有同学对于自己所学的内容有疑问或异议可以通过视频内容进行复习，塑造了良好的学习环境，并且促进了知识的吸收，当学生的学习水平提高上来了，展示学习成果也就成了顺理成章的事情。
三、翻转课堂如何在药理学课堂上进行一运用并促进师生互动
1.以学生为中心
翻转课堂的翻转实际上是指学生与老师的主动权。在翻转课堂中掌握主动权的是学生，而并非老师。是学生主动地去选择教学内容，教学时间，而老师则相对被动。老师需要做的，例如，被动地解决学生在学习过程中所产生的问题。为学生提供课件以供学生观看，为学生提供大量的教学资源，高质量的医学书籍，或者水平比较高的医学知识经验交流网站等[3]。同时要根据同学们在网络上的反馈，有针对性的调整教学重点，针对性的解答学生难题，促进学生发挥在学习方面的自主性。因此，以学生为中心，是翻转课堂的宗旨，提高学生的自主性是翻转课堂要达到的目的之一。
2.高效有趣地设计翻转课堂教学
传统药理学课程设计中，传统理论课的教学缺点不容忽视，内容深奥，课堂冗长，方式无趣都在各个方面阻碍着师生互动的道路。翻转课堂中，课前需要同学们通过各种电子资源进行预习和学习，而课上相互探讨激发老师与同学的激情。一方面，在课前预习的时候，同学们可以根据自己的水平与注意力现状对教学进行有效的调整，更深层次的学习和了解自己感兴趣的知识。这种模式非常适合、促进和培养学生的个性化学习。也更有利于激发学生思维与灵感的火花，为教师与学生的思想碰撞创造有利条件。同时教师在对理论进行讲解的时候并不是简单的照本宣科，而是根据同学的困惑，问题，结合事例，有的放矢地进行辅导和讲解。这样能够使同学们省去大量无用的功夫，大大的提高了学习效率，而学有所得，又能使同学们对学习有成就感，提高了学生们的学习兴趣。
四、结语
翻转课堂可以使药理学教学更加的高效有趣，有针对性地对同学们进行教学，正因如此，它符合教育改革的宗旨，对师生互动有着极大的促进作用。教师在进行课前录制的时候一定要保证教学视频的质量，要保证能学到初步的相关知识。这样才能保证药理学教学课堂讨论的有效性，调动学生们对药理学知识的渴望。因为药理学知识较为深奥难懂，所以在教学设计方面应该更加的具体有趣，创造一个轻松愉快的探讨范围，让人人都敢于发言，在轻松愉快的教学氛围中学得知识。
参考文献：
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[3]郭培俊.三棱教学模式――翻转课堂的变式[J]，2014（01）.
祁天花粉之所以有多种方面的药理作用,主要含有多种类型的活性成分。
1.1 皂苷类
陈颖[4]等曾用正交实验的方法优选天花粉中皂苷的提取工艺,研究结果表明结果提示温度对天花粉总皂苷的提取率影响较大,而超声辅助提取可在相对较低的温度下浸提有效成分,避免高温对其破坏。超声辅助有机溶剂萃取天花粉总皂苷是一行之有效的方法。
1.2瓜氨酸与γ-氨基丁酸
刘文[5]等曾经用高效液相的方法测定天花粉中的瓜氨酸和γ-氨基丁酸的含量。研究结果表明其确立的方法测定溶液稳定性好,在一定质量浓度范围内被测物质有较好的线性关系,可作为天花粉中瓜氨酸与γ-氨基丁酸的含量测定方法。
1.3 天花粉蛋白
有人从祁天花粉中提取分离到一种分子量为24000,对中期妊娠引产有效的简单蛋白质-天花粉蛋白,它不含糖和磷酸基团, 是由19种氨基酸共246个氨基酸残基组成的二线型多肽,N 端为天冬氨酸,C 端为丙氨酸和甲硫氨酸[6]。
1.4 多糖
天花粉多糖主要由葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、木糖组成, 有明显的免疫增强作用, 同时还具有显着的抗肿瘤和细胞毒活性。天花粉中还含有许多酶类, 其中件半乳糖昔酶活性最强, a -甘露糖昔酶活性次之。从括楼根中提取T C S 后的大量清液中还分离出水合瓜氨酸和a 一经氨酸、丝氨酸等氨基酸及少量肤类[7]。
1.5 凝血素
天花粉凝血素(TKA ) 是一种半乳糖特异性的植物凝血素, 是有两种异构体的糖蛋
白, 分子量分别为30000 和32000。纯化的TKA 与其他凝血素相结合已经用于奈瑟菌属引起的淋病的流行病学研究[8]。
2.祁天花粉药理作用研究
祁天花粉具有皂苷类、多糖、凝血素、瓜氨酸等多种活性成分,临床具有降血糖、抗肿瘤、抗炎、抑菌、凝血等多种药理作用。
【基金项目】河北省中医药管理局科技支撑计划项目(2012046)
作者简介:张静(1981-),女,硕士,讲师,执业中药师,医药工程师,河北省中药高级鉴别师,主要从事中药质量标准研究和中药品质鉴定、质量分析工作。
2.1 降血糖
从秦汉至今《中医方剂大辞典》治疗消渴病的方药412 方,其中治疗消渴病的药物225 味,而天花粉为高频用药,位居第13 位,是消渴病组方中的首选药。明清时期17部医学着作中记录了19 名医学有关59例资料中治疗消渴病的有效药物,天花粉位居第12 位[9]。李时珍的《本草纲目》中治疗消渴的药物也列举了草部治疗消渴的主力军-天花粉[10]。现代临床研究表明,在消渴症的治疗方面天花粉任然是非常重要的中药。
2.2 具有终止妊娠、抗炎、抗病毒
目前临床研究证明天花粉蛋白有终止妊娠、抗肿瘤、抗炎、抗病毒的药理作用。
2.3 抗肿瘤
宋华梅[11]等通过实验研究认为TCS 是从葫芦科植物栝蒌的块根中提取的单链核糖体失活蛋白。通过对TCS 进行药理学、病理学、免疫学的研究,已经明确它具有引产抗肿瘤、抗病毒等生物学活性。临床上已应用于引产治疗异位妊娠、治疗恶性葡萄胎、并尝试用于治疗肿瘤[12]。
2.4 抑菌、降低血小板含量
临床发现一些患者服流产药后, 出现月经淋漓不尽现象[13], 应用止血药物时配伍天花粉取得明显的效果。东汉末年的《神农本草经》中记录, 天花粉“续绝伤”;明代李时珍《本草纲目》中记录, 天花粉治“通月水、胎衣不下”;《医学衷中参西录》有天花粉治跌扑腰痛的记录。现代有人用天花粉蛋白中期引产, 发现应用天花粉引产后阴道出血量小,因为用天花粉后血小板含量和血浆纤维蛋白原先开始下降, 然后回升, 祁天花粉有抗菌作用, 可预防流产后继感染。
2.5 通经络
临床在诊治糖尿病伴有血管并发症患者时, 发现天花粉有良好的通经、活血之效。后在临床上使用, 大多效果明显[14]。
3.小结
祁天花粉含有多种活性成分,具有多种药理作用,其价格便宜,自古至今在疾病的治疗方面发挥了较为重要的作用。目前以祁天花粉为原料制成了颗粒、片剂、注射剂等多种剂型。在临床应用方面使用较为普遍。
【关键词】 人参皂甙类；心血管系统；药理学
0引言
中药人参为五加科多年生草本植物人参（Panax ginseng）的干燥根，是传统名贵中药，始载于我国第一部草本专著《神农本草经》. 其味甘、微苦、性温，有大补元气，生津止渴，安神等功效. 其化学成分包括人参皂甙（ginsenosides)，人参多糖（ginseng polysaccharides）和多种活性肽等. 其中前者为人参的主要有效成分之一. 根据甙元的结构不同，人参皂甙又分为齐墩果烷型五环三萜皂甙，其皂甙元为齐墩果酸，在自然界中普遍存在，人参皂甙Ro属此类皂甙；另一类为达玛烷型四环三萜皂甙，人参皂甙绝大多数属于此类皂甙. 该类皂甙又可分为20（s）人参二醇组皂甙（PDS）和20（s）人参三醇组皂甙（PTS）. 近年来，围绕人参的研究主要集中于对人参皂甙的心血管药理方面的研究及探讨. 现已证明人参对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用，能抗心律失常、抗休克保护心肌，能有效地改善血流动力学以达强心作用，能提高机体耐缺氧能力并可调节脂质代谢以发挥抗动脉粥样硬化等作用. 本文就人参的心血管药理作用及其有关机制进行综述.
1对心肌缺血再灌注损伤的保护作用
人参总皂甙（GS）对离体心肌细胞和多种动物实验性心肌缺血、心肌梗塞和再灌注损伤均具有保护作用. 对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用，以20~80 mg/L浓度范围内为宜，且该作用随浓度升高而增强；但当浓度达到160 mg/L时，反而有加重心肌缺血再灌注损伤的倾向［1］. 张杰民等［2］进一步证实了上述浓度与效应关系，并且还发现GS 具有钙拮抗样效应，可减少再灌注期心肌细胞内钙积聚，从而减轻再灌注损伤. 人参总皂甙抗心肌缺血/再灌注损伤的作用机制除提供能量基质，增加底物水平磷酸化，促进三磷酸腺甙，磷酸肌酸合成外，主要是由于其保护心肌细胞线粒体钙泵活性，减少线粒体膜磷脂降解，保护膜系统完整，降低细胞内游离钙浓度，防止心肌细胞内钙超负荷，避免了心肌再灌注损伤［3］.
袁茂昆等［4］通过建立鼠心腹腔异位移植模型发现PDS对缺血心肌再灌注损伤亦具有保护作用，且适宜浓度为40 mg/L. 其后又有学者进一步发现，PDS作为高钾心脏停搏添加剂，在40~160 mg/L的浓度范围内，对心脏缺血再灌注损伤有直接保护作用，其机制是PDS可以减轻缺血再灌注后心肌线粒体的损伤. 但当PDS浓度增至320 mg/L时，该保护作用消失，反而有加重心肌缺血再灌注损伤的倾向. 并提示PDS在较低浓度时以Rb组分的作用为主；而当浓度较高时，一些对心肌有副作用的组分占优势［5］. 单体皂甙Re，Rg2对心肌缺血再灌注同样具有明显的防护作用，其作用机制是能显著对抗缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡［6-7］.
2抗心律失常的作用
2.1构效特点陈英杰等［8］在人参化学成分及其抗心律失常构效关系的研究中指出： ① 当甙元不同，连接糖的数目相同时，其活性强度顺序为： 原人参三醇型>齐墩果酸型>原人参二醇型；对于三甙糖Re>Ro>Rd，对于二糖甙Rg2>Rg3，对于单糖甙Rh1>Rh2；② 当甙元相同，连接糖的数目不同时，其活性强度顺序为：人参三糖甙>人参二糖甙>人参单糖甙，例如：原人参三醇型Re>Re2>Rh1，原人参二醇型Rd>Rg3>Rh2. 其中人参皂甙Re抗心律失常活性最强，其作用强度与利多卡因相当.
2.2作用机制王中峰等［9］用细胞吸附的膜片钳方法首次证明人参二醇组皂甙Rg1对大鼠心肌细胞L，T钙通道有阻滞作用，并且提出其机制在于使钙通道平均开放时间缩短，平均关闭时间延长，开放概率减小. 李学军等［10］和高宝英等［11］发现PTS对离体、在体大鼠心脏缺血再灌注损伤所致心律失常有明显抑制作用. 且对心肌电生理的影响与胺碘酮相似，可使离体豚鼠状肌细胞动作电位时程和有效不应期均延长，故由此推测该作用可能是阻滞钾离子通道所致. 实验研究已证实PDS和PTS均能提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少缺氧心肌超氧阴离子自由基含量，从而发挥抗自由基损伤的作用. 高宝英等［11］还发现PTS能抑制大鼠交感神经传出活动，减慢心率，降低血压，并指出该作用与延长动作电位时程与有效不应期，降低心肌自律性以及抗钙作用的综合作用可能是PTS对抗缺血再灌注性心律失常的作用机制.
3对血流动力学的影响
人参皂甙为人参的主要成分. 目前为止，已从人参中分离并确定了结构的皂甙成分计40余种. 实验证明，它们均能有效地改善血流动力学. 用人参总皂甙20， 10 mg/kg静脉注射麻醉动物均可使冠脉流量增加，阻力下降，心肌供氧量增加，并可使心率明显降慢，从而减少心肌耗氧量. 但存在剂量上的不同，大剂量静脉注射能明显抑制左室内压上升最大速率（LVdp/dtmax) 和左室内压峰值（LVSP），使血压下降，但对反映心脏泵血功能的指标心输出量(CO)和心脏指数(CI)无明显影响. 而小剂量对LVdp/dtmax和LVSP无明显变化，收缩压略有上升，但不显著［12］.
在40~160 mg/L浓度范围内，PDS具有稳定心率（HR），加快心肌收缩与舒张速率（±dp/dtmax），提高动脉压（ASP）和降低左心室舒张末期压（LVEDP），增加CO的作用. 当PDS浓度增加到320 mg/L时，上述作用消失，反而出现血流动力学负向增加的倾向［13］. 作为人参三醇系皂甙之一的人参皂甙Rg2有类似毒毛旋花甙K的强心作用. 实验证明，在结扎冠脉制备的心源性休克动物模型中，Rg2通过升高LVSP，±dp/dtmax而增加心肌收缩力改善心脏收缩和舒张功能；在戊巴比妥钠致心力衰竭兔模型中，Rg2能改善心功能不全兔的血流动力学状况，具有强心作用的同时，不会明显增加心肌作功，还可改善心肌的血液供应［14-15］.
上世纪初，许多学者开始研究人参对动物血压的影响. 由于制剂与剂量不尽相同，实验结果认为，人参对血压具有或升或降或双相调节但以降压为主三种调节作用. 其机制为： ① 直接作用于血管平滑肌；② 与兴奋突触前膜α2减少交感神经递质释放有关. 近年来，有学者研究了人参茎叶二醇组（PDS）和三醇组（PTS）皂甙对血压的影响. 实验表明： PDS主要引起血压下降，该作用与其拟胆碱样作用有关；PTS静脉注射可引起血压升高，该作用可能与α，β受体无关，而是影响中枢. 实验通过人参茎叶总甙中含有升压（PTS）和降压（PDS）成分，证实了人参总甙可引起血压的双相变化［16］.
4抗休克保护心肌作用
大量研究表明，人参具有对抗多种类型休克保护心肌的作用. 用人参总皂甙给戊巴比妥钠所致心衰和心源性休克犬静注后，其血压、LVSP， LVdp/dtmax和CO均增加，LVEDP降低，心率减慢，能缓解心衰和心源性休克犬的症状，从而发挥其抗心肌梗塞作用［17］. 李颖等［18］利用光镜和X射线能谱仪相结合的方法，研究了人参果皂甙对失血性休克犬心肌的影响，发现经人参果皂甙治疗组犬心肌超微结构病变明显减轻，同时能增加肌浆网中Ca2+，减少线粒体中Ca2+. 实验结果从超微结构水平和Ca2+分布水平证实，人参果皂甙具有抗休克、保护心肌作用. 刘先芬［19］在人参注射液对小鼠抗休克试验研究中发现：经腹腔注射别直参液的小鼠，发生烫伤性休克后5， 7 h死亡率明显低于对照组，但12 h后死亡率两组无显著差异. 说明别直参注射液对小鼠烫伤性休克有明显延缓其死亡率的作用，且仅能延长其生存时间.
5对脂质代谢的影响
脂类代谢与心血管疾病的密切关系已得到公认. 高血脂是引发动脉粥样硬化（AS）的主要原因. 特别是血清胆固醇（TC）及低密度脂蛋白（LDCC）水平增高是致AS的危险指标. 而高密度脂蛋白（HDLC）与AS呈负相关，HDLC/TC比值越大，LDCC/HDLC比值越小，则抗AS的作用越强. 对用高脂饲料饲养的大鼠同时给予人参水提取液（PssNe），观察其对造模大鼠脂质代谢的影响，结果表明PssNe 组较对照组能显著降低鼠血清中TG，TC含量和LDLC/HDLC比值，提高HDLC含量和HDLC/TC比值，具有明显的降血脂功能，对于调节脂类代谢、预防AS具有积极作用［20］.
同时脂质过氧化与AS发病的关系近年来已被证实，认为脂质过氧化能促进AS的发生和发展. 在家兔制作的慢性高脂血症模型中发现，人参茎叶皂甙（GSL）除了能明显降低TC， TG，β脂蛋白（βLP）含量，升高HDLC发挥调节脂质作用以外，还能明显降低心、肝组织内脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的含量，从而有效地抑制脂质过氧化，预防AS的发生发展［21］.
随后，学者在实验性高脂血症大鼠模型中进一步发现，20 S原人参二醇皂甙（PPDS），人参Rb组皂甙（GRb)和人参果皂甙注射液（IGFS）均能明显降低TC， TG， LDLC， 血栓素A2（TXA2），过氧化脂质（LOP）含量及全血黏度，并能提高HDLC，血浆前列腺素I2（PGI2）和血清及肝脏SOD活性，亦能使TC/HDLC及LDLC/HDLC比值明显降低，PGI2/TXA2比值明显升高，说明人参可能通过调节体内血脂代谢，提高PGI2/TXA2比值及纠正自由基代谢紊乱从而发挥抗动脉硬化作用［22-24］.
6耐缺氧能力
研究已证实，人参及人参皂甙确实能提高耐缺氧能力. 王斌等［25］在人参总皂甙的耐缺氧效应机理研究中发现，人参总皂甙能明显延长缺氧条件下小白鼠的存活时间. 结果证实，分别用12.5， 25.0， 50.0 mg/kg人参总皂甙给缺氧瓶中小白鼠灌胃，能增加血红蛋白含量，增加脑、心、肝和肌肉中的L乳酸脱氢酶（LDH）活性，减少肌肉中因缺氧糖酵解造成的乳酸积累，从而有显著耐缺氧效应. 西藏人参果亦具有较好的抗缺氧能力，可以明显延长小鼠在常压密闭缺氧条件下的存活时间，对脑缺氧或心肌缺血有改善作用［26］.
无论单味人参或人参的有效成分人参皂甙等均具有肯定的心血管药理作用： 能调节心血管系统的功能，对抗多种动物、多种心肌缺血及心肌缺血/再灌注模型所致损伤. 目前研究较多的有人参皂甙Rb1，人参皂甙Re和人参皂甙Rg1，而对人参皂甙其他成分研究较少，应对其他成分多作研究. 人参皂甙作用部位广泛，作用机制复杂，有许多方面仍需进一步探讨. 如： 人参总皂甙对心肌缺血再灌注损伤保护作用的浓度和效应关系的机制；PTS的升压作用是由于中枢血管运动中枢兴奋作用，还是直接作用于外周收缩血管引起的；人参皂甙扩张血管的作用与内皮细胞有关，但作用通路是什么等方面仍需进一步的研究.
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[基金项目] 国家科技支撑计划项目（ 2008BA151B03）； 国家自然科学基金项目（ 81202793）
[通信作者] *尤金花，研究员，E-mail： ；*黄璐琦，研究员，博士生导师，E-mail：
[作者简介] 许海玉，博士，副研究员，E-mail：
[摘要] 近年来，复方阿胶浆在临床上常用于癌症患者的治疗，疗效十分确切，在该文中，首先，通过从中药化学成分数据库和文献收集，建立了复方阿胶浆的化学成分库，然后，采用MetaDrug软件对复方阿胶浆进行靶标预测，获得“成分-靶标”网络，再次，通过与肿瘤的靶标网络进行比对、分析，获得“成分-靶标-肿瘤靶标”异质网络，并通过进一步地基因功能分析和代谢通路分析。结果发现，复方阿胶浆既能直接调节癌症细胞分化、生长、增殖和凋亡，具有直接的抗肿瘤作用，同时通过补血、提高免疫力，对肿瘤具有辅助治疗作用。
[关键词] 复方阿胶浆；网络药理学；“成分-靶标”网络；肿瘤靶标网络
复方阿胶浆是以著名医学家张介宾《景岳全书》中记载“两仪膏”为基础方发展起来的，由阿胶、人参、党参、熟地黄及山楂等药物组成，具有补气、养血的功能。近年来，在临床上常用于癌症患者的治疗，能改善恶性肿瘤患者癌因性疲乏状态和体制，以及提高患者免疫功能和生活质量[1-2]。药理试验结果表明，该产品能明显延长荷瘤小鼠的生存时间，有效缓解放化疗所带来的免疫力低下、体重下降和降低继发的感染性死亡机率[3-5]。但是，对其分子机制研究的比较少，还没有采用网络药理学技术对其分子机制进行研究，复方阿胶浆对肿瘤治疗的分子机制不清楚。
中药复方具有“多成分、多靶标”协同作用的特点，中药网络药理学是在高通量组学数据分析、计算机虚拟计算及网络数据库检索基础上，从分子生物网络角度，系统地揭示中药方剂药理作用及其作用机制[6-7]，已被广泛应用于中药药效基础、方剂作用原理、中药药性与疗效的相关性及中药产品的安全性评价等相关领域的研究中[8-10]。在本文中，对复方阿胶浆对肿瘤治疗进行了网络药理学研究，从而揭示其分子作用机制和为临床应用提供依据。
1 材料与方法
1.1 肿瘤分子靶标网络的构建 在Drugbank数据库（http：//drugbank.ca/）中，输入关键词“cancer”，找到治疗癌症的药物，确定治疗癌症靶标，然后通过蛋白质-蛋白质相互作用数据库（PPI），如HAPPI，OPHID，IntAct，MINT和DIP等获得癌症靶标-相互作用靶标对，从而获得癌症的分子生物网络。
1.2 复方阿胶浆化学成分库的构建 依托PubMed （http：//pubmed.ncbi.him.nih.gov）、中文期刊数据库SinoMed （http：///index.jsp）、化学数据库（http：//anchem.csdb. cn/scdb/default.asp）、中草药数据库（http：//tcm.cmu.edu.tw/）等数据库收集复方阿胶浆中阿胶、党参、山楂和熟地黄的化学成分，构建复方阿胶浆的化学成分库。
1.3 复方阿胶浆靶标预测 采用MetaDrug软件（GeneGo， Inc.）预测复方阿胶浆中化学成分的靶标[11]。MetaDrug数据库包括700 000手动注解化合物，它们和4 500靶标蛋白相联系形成化合物-靶标对。工作流程如下：首先，输入化学成分的二级结构，通过相似性搜索，按照Tanimoto系数≥0.7，找到相似性药物，进而找到相对应的靶标。
1.4 网络构建与分析 采用Cytoscape2.8.1 软件（http：///）进行网络构建、分析和可视化工作。节点代表化合物和靶标，边分别代表化合物-靶标对和靶标-相互作用靶标对。网络分析通过评价网络的拓扑结构特性：度（degree）指和节点连接的数目；关联度（betweenness）指通过节点的边的数目。度和关联度能确定在网络中节点的拓扑结构重要性，数值越大说明越重要。构建肿瘤分子靶标网络、复方阿胶浆的成分-靶标网络以及复方阿胶浆成分-癌症相关靶标网络3个网络。
1.5 功能分析和代谢通路分析 ClueGO软件（澳大利亚格拉茨大学）用于复方阿胶浆作用的癌症靶标及其与癌症相互作用靶标的基因功能分析和代谢通路分析。
2 结果与讨论
2.1 肿瘤分子靶标网络的构建 肿瘤的分子靶标网络由癌症靶标-相互作用靶标对构成，见图1。从图1中可以看出，该网络总共包括778个节点，其中蓝色节点表示癌症药物靶标，有36个，黄色节点表示与癌症药物靶标相互作用的靶标蛋白，有742个，有900个癌症靶标-相互作用靶标对。网络分析结果表示，主要的网络拓扑参数如下：聚类系数（Clustering coefficient）为0.017，网络直径（network diameter）为3，平均相邻数目（Avg. number of neighbors）为2.308，网络拓扑结果表明，节点之间连接度比较低，整个网络信息的交流小，不具有小世界网络特性，说明单独调节一个靶标难以有效调节癌症整个网络，需要发展对多个靶标同时治疗的策略。
2.2 复方阿胶浆的成分-靶标网络 通过Metdrug软件获得复方阿胶浆的成分-靶标网络，见图2。从图2中可以看出，该网络总共包括956个节点，其中化学成分361个，复方阿胶浆作用的靶标蛋白585个，有33 110个成分-靶标对。从图2中可以看出，复方阿胶浆能直接作用17个癌症靶标，分别为DCK，DNMT1，PYGM，FASN，HTR2A，POLA1，AHR，CDK6，EGFR，ESR2，EGFR等，同时，也能作用到24 个与癌症相关靶标，分别为LUC7L2，ATP5B，SMAD3，APP，SMAD2，JAK2，TLR4，SMAD1，DOK1等，说明复方阿胶浆对肿瘤治疗既有直接作用，也有间接作用。
进一步提取“复方阿胶浆的成分-癌症相关靶标对”，获得复方阿胶浆的成分-癌症相关靶标网络，见图3。从图3中可以看出，具有抗肿瘤作用的成分27个，其中4个氨基酸（苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸）是复方阿胶浆中君药阿胶的胶原蛋白经过胃、肠道消化得到，它们能直接作用到3个癌症靶标（TRb/RXRb，LDLR，HTR2A），它们与癌症的分化、增值有关[13-14]；同时，又能作用于11个癌症相关靶标 （JAK2，TBK1，STAT2，STAT1，SMAD1，HSPA1B，GRB2，ALPP，DDAH2等）。其中，JAK2与治疗严重性血液异常疾病有关[15]， SMAD1受体的磷酸化能参与T-细胞的骨骼形成蛋白信号通路[16]从而提高人体免疫力，由此可见，复方阿胶浆中能够通过补血和提高免疫力参与肿瘤化疗的辅助治疗。其他23个成分分别来源于人参、熟地黄、党参、山楂，同样它们也在肿瘤治疗过程中发挥了重要的作用。
2.3 基因功能和代谢通路分析 生物信息富集包括基因功能和代谢通路分析十分重要，本项目采用ClueGO进行分析，见图4，5。从图4可以看出，复方阿胶浆作用的癌症靶标及其与癌症靶标相互作用靶标的基因功能主要富集在视黄醇类受体（retinoid-X receptor）、脱氧核酸激酶活性（deoxynucleside kinase activity）、水裂解酶活性（hydro-lyase activity）、碳氧裂解酶活性（carbon-oxygen lyase activity）、脂多糖结合活性（lipopolysaccharide binding）等。以上多个基因功能与癌症细胞分化、生长、增殖和凋亡等方面有着多种调节作用，例如视黄醇类受体[12]、脱氧核酸激酶活性[13]。代谢通路分析见图5，复方阿胶浆作用的癌症靶标及其与癌症靶标相互作用靶标的代谢通路富集主要在多个非小细胞癌症，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌等。
3 结论
复方阿胶浆在临床上常用于肿瘤辅助治疗，本文中采用网络药理学研究技术，从“多成分，多靶标”角度揭示了复方阿胶浆对肿瘤治疗潜在的分子机制，结果表明，复方阿胶浆既能直接调节癌症细胞分化、生长、增殖和凋亡，具有一定的抗肿瘤作用，同时，也能通过补血、提高免疫力间接的提高抗肿瘤的效果。
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