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[关键词]多囊卵巢综合征； 中药； 机制
[Abstract]Polycystic ovary syndrome （PCOS） is a heterogeneous endocrine disorder， which is characterized by hyperandrogenism， insulin resistance and chronic anovulation， and has become a serious threat to the health of adolescents and women of childbearing age.At present，lowering androgen， improving insulin resistance and inducing ovulation are the main methods adopted by doctors to treat the disease， but the adverse reactions of the western medicine and the long-term treatment are hard to be accepted by the patients. PCOS treated by traditional Chinese medicine has achieved a certain effect in recent years.Traditional Chinese medicine is relatively safe and has more effect in many links and targets in improving the symptom of endocrine and metabolic disorder in patients with PCOS. This paper expounds the traditional Chinese medicine pathogenesis of PCOS through clinical and experimental aspects of the literature research：correcting endocrine hormone disorder，the effects of the expression of gene and regulatory factors，improving insulin resistance，correcting lipid metabolic disorder，improving the pregnancy outcome and improving ovarian morphology to summarize the treatment of traditional Chinese medicine in PCOS research results in recent years.
[Key words]polycystic ovary syndrome； traditional Chinese medicine； mechanism
doi：10.4268/cjcmm20162003
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常见的内分泌紊乱性疾病，是以高雄激素、胰岛素抵抗和持续无排卵为基本特征的内分泌代谢疾病，占育龄妇女的6%～20%[1-2]，PCOS不孕症患者已占因排卵障碍性不孕症的50%～70%[3]。PCOS临床表现主要有月经不调或闭经、不孕，且多伴有痤疮、黑棘皮症、多毛、肥胖等症状。随着年龄的增长，可有日益明显的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰岛素血症和糖脂代谢异常，远期还可并发代谢综合征及乳腺癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤疾病[4]。PCOS症状可持续女性一生，严重影响女性身心健康，是国内外研究的热点和难点。
目前国内外仍缺乏针对PCOS特异性治疗药物和手段，西医主要通过降低雄激素（如口服避孕药达英-35）、改善胰岛素抵抗治疗（如二甲双胍）、诱发排卵（如克罗米芬）等手段改善症状，但西药不良反应较大，长期治疗不能为患者所接受。近年来中医药治疗PCOS已经取得了一定疗效，中医治疗PCOS则以补肾、健脾、疏肝为主，佐以燥湿化痰、活血化瘀等，其多靶点、多环节、多途径效应、副作用小、治愈率高等优势已得到医学界及患者的认可[5-6]。中药治疗PCOS的机制仍处于探索研究阶段，现将近年来中药治疗PCOS的相关实验及临床研究综述如下。
1 中医对PCOS病因病机的认识和用药分析
PCOS多属中医妇科学“肥胖闭经”范畴。根据其临床表现，相关论述散见于“闭经”、“不孕”、“月经后期”、“月经过少”等病证。近年来，中医妇科临床专家们对PCOS的研究日趋系统与成熟，多数学者认为PCOS的病机以肾虚痰湿为主，另外还有肾虚血瘀、脾肾两虚、肾虚肝郁、痰瘀互结[7]。陈利生认为PCOS患者肾虚与痰湿相互夹杂，肾虚引发痰火，痰湿损伤肾阳；夏阳认为痰湿脂膜壅寒胞宫，冲任阻滞，发为月经稀发，闭经，不孕；龙绍玲提出PCOS的病因病机以肾虚为本，气血痰湿凝滞为标；谈勇认为阴阳失衡是PCOS的主要病因，调节肾的阴阳平衡是治疗本病的关键；褚玉霞提出PCOS是脾肾阳虚为本，气滞湿阻，痰瘀互结为标[8]。
为了探析PCOS的病因病机，洪士翔[9]对1992―2012年国内学术期刊中关于中医及中西医结合治疗PCOS的209篇文献进行研究，发现其中67.46%认为PCOS的发病与肾虚关系密切，62.20%认为其发病与痰有关，36.84%认为与血瘀有关，18.66%认为与肝脏有关，10.53%认为与脾肾两虚有关，5.26%认为单独是因脾脏所致。
文献中记载治疗PCOS的144味中药，分属于19个药物种类，依据《中药学》各论中的顺序，分别是解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、化湿药、利水渗湿药、温里药、理气药、消食药、止血药、活血化瘀药、化痰止咳平喘药、安神药、平肝熄风药、开窍药、补虚药、收涩药和解毒杀虫燥湿止痒药等。入选各种研究文献中治疗PCOS的药物排名前6位、频数相对较高的是：①补虚药（42.75%），常用补阳药有菟丝子、羊藿、巴戟天、鹿茸、补骨脂、仙茅、续断、肉苁蓉、杜仲和紫河车等，常用补气药有党参、黄芪、山药、甘草，常用补血药有当归、白芍、熟地和何首乌等，常用补阴药物有枸杞子、旱莲草和女贞子等；②活血化瘀药（13.70%），常用药物有川芎、丹参、郁金、红花、桃仁、益母草、鸡血藤、牛膝和穿山甲等；③清热药（8.00%），常用药物有夏枯草、黄芩、栀子、赤芍、生地、丹皮和知母等；④理气药（5.99%），常用药物有陈皮、香附和枳实等；⑤化痰药（5.84%），常用药物有半夏、皂角刺、贝母、胆南星和白芥子等；⑥利水渗湿药（5.35%），常用药物有茯苓、车前子、泽泻和薏苡仁等。这6类在用药所占比例达81.63%[9]。
因此，中医认为肾虚血瘀痰浊是PCOS的基本病机。PCOS治疗用药以补虚药、活血化瘀药为主导。依据药性理论和临床专业知识，聚为个聚类组合体，分别用于治疗PCOS各证型的基础方为：肝气郁结型；肾虚痰湿血瘀型；脾肾阳虚、瘀血内阻型；脾肾阳虚、痰湿阻滞型；肾虚血瘀证。
2 中药治疗PCOS的药物机制
2.1 调节下丘脑-垂体-性轴功能，纠正性激素紊乱 下丘脑-垂体-性腺轴功能失调与PCOS的发生密切相关。高雄激紊血症是PCOS患者突出的临床特征，过高的雄激素环境可促使卵巢白膜增厚，抑制卵泡的发育，影响卵巢周期性排卵及性激素分泌[10]。与正常妇女相比，PCOS患者的雌二醇分泌缺乏正常的周期性波动[11]。由于无排卵，孕酮水平持续低下，增生的子宫内膜不能按时脱落，这也是患者日后易发生子宫内膜病变的主要原因。
武忠长等[12]使用活血化瘀中药（熟地、当归、首乌、菟丝子、党参、枸杞子等）观察分析PCOS患者治疗前后血清性激素及促性腺激素的改变，发现经中药治疗后患者血清FSH，LH和T水平明显降低，E2明显增高，从而提高排卵率和受孕可能性。孙忻等[13]发现补肾调肝中药复方毓麟珠合柴胡疏肝散加减方（党参20 g，白术15 g，茯苓20 g，当归20 g，白芍15 g，熟地15 g，川芎6 g，菟丝子30 g，杜仲20 g，陈皮6 g，柴胡9 g，香附 20 g，枳壳10 g，炙甘草6 g）能调节非肥胖型PCOS的下丘脑卵巢轴功能，降低异常的LH与FSH比值，降低雄激素水平，提高排卵率，促进月经周期的恢复，促进妊娠。潘文等[14]研究补肾化瘀汤（贞子、墨旱莲、山茱萸、菟丝子、赤芍、川芎、丹参、红花、桃仁等）对PCOS大鼠血清性激素的影响，结果显示其能有效降低血清睾酮（T）、促黄体生成素（LH）和雌二醇（E2）水平，增加性激素结合蛋白（sex hormone-binding globulin， SHBG）水平，不仅可以促进卵泡发育成熟及排出，而且可逆转卵巢的多囊样改变。骆世存等[15]研究发现苍附导痰丸加减方（苍术、香附、制半夏、橘红、川芎、柴胡、白芍、黄芩和炙甘草各10 g，茯苓和菟丝子各15 g，生地黄和黄芪各20 g）能显著降低PCOS大鼠血清中T和LH水平，增加E2和FSH水平，提示苍附导痰丸加减方对PCOS大鼠有一定的治疗作用，可改善卵巢功能及性激素水平异常。徐彩生等[16]研究发现羊藿的有效成分羊藿总黄酮能够有效改善PCOS大鼠高雄激素血症及卵巢功能，同时羊藿总黄酮对PCOS大鼠性激素水平的影响具有剂量依赖效应。陈旭等[17]发现中药复方天癸方（苍术、香附、胆南星、紫河车、丹参、益母草、茯苓、姜半夏、羊藿、山药、熟地黄、石斛、麦冬、巴戟天和葛根）配合达英-35及二甲双胍联合治疗，能够有效降低PCOS大鼠血清T和LH含量，改善LH/FSH比值，从而改善卵巢功能，促进卵泡发育及排卵。
2.2 影响基因及调控因子的表达 PCOS存在遗传基础，且有明显的家族聚集性，基因因素在PCOS病因学中起到非常重要的作用。通过PCOS有关分子基因方面的研究发现，分子基因的不稳定性、多态性及染色体异常等对PCOS影响巨大[18-19]。
吴春凤等[20]研究发现，丹栀逍遥丸和栀子提取物京尼平苷可降低PCOS大鼠卵巢内雄激素合成关键酶17β-羟甾脱氢酶（17β-HSD）的表达，推测京尼平苷和丹栀逍遥丸具有改善卵巢源性高雄激素血症的作用，进一步推测京尼平苷对卵巢源性高雄激素血症起主要治疗作用。董华娟等[21]通过观察补肾养经汤（覆盆子、菟丝子、肉苁蓉、枸杞子和当归等）对PCOS大鼠子宫水通道蛋白9（aquaglyceroporin-9， AQP9）表达的影响，发现补肾养经汤可明显上调模型大鼠子宫内膜腔上皮和腺上皮细胞中AQP9的表达，可能通过调节子宫内膜容受性来治疗PCOS。许志M等[22]通过动物实验发现苍附导痰丸加减方（苍术、香附、制半夏、橘红、川芎、柴胡、白芍、黄芩和炙甘草各10 g，茯苓和菟丝子各15 g，生地黄和黄芪各20 g）可能通过抑制PCOS大鼠卵巢组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及其受体TNFR1，TNFR2蛋白表达，从而抑制炎症信号通路，对PCOS起到一定的治疗作用。卢莉莉等[23]研究发现，益肾导痰调冲汤（仙灵脾、菟丝子、杞子、胆南星、白芥子、法半夏、石菖蒲、水蛭、海藻、山慈菇、丹参、香附和茺蔚子等）可降低PCOS大鼠血清LH，LH/FSH，T和瘦素（Lep）水平，增高E2水平，降低卵巢瘦素受体（OB-R）、胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor， IGF-IR）的阳性表达，从而改善PCOS大鼠的高雄激素血症及排卵障碍。俞瑾等[24]研究发现隐丹参酮可抑制PCOS大鼠卵巢CYP17基因和AR的表达，逆转PCOS大鼠血清T，A2，LH和SHBG的水平；抑制PCOS模型细胞株的雄激素分泌功能。张丽华等[25]研究了丹栀逍遥散对PCOS大鼠差异蛋白质表达谱的影响，发现PCOS模型大鼠卵巢β抑制蛋白2（β-arrestin 2，β-arr2）明显降低，而丹栀逍遥散能增加β-arr2表达，可能通过调控β-arr2介导的信号通路防治PCOS。
2.3 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是机体内生理水平的胰岛素对器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖能力下降的一种代谢状态，常需超常量胰岛素才能引起正常生理反应。1980年，Burghen等首次提出胰岛素抵抗参与了PCOS的病理发生过程，自此以后大量的研究结果证实了该说法。研究发现[26]，50%～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，发生率高于普通人群（10%～25%），且发病年龄早，与同等条件的非PCOS患者相比，PCOS患者2型糖尿病的发病率高。大量证据表明，胰岛素抵抗所致高胰岛素血症的长期作用诱发了高雄激素血症，从而导致PCOS；而胰岛素抵抗又加重高雄激素血症和不排卵，形成了PCOS患者糖代谢异常和生殖功能障碍的病理基础[27]。
洪艳丽等[28]研究发现，补肾化痰方（仙灵脾10 g，仙茅10 g，苍术10 g，半夏10 g，陈皮10 g，九节菖蒲10 g，香附10 g，川芎10 g，泽泻10 g，鹿角霜10 g，胆南星10 g，砂仁5 g）可降低PCOS大鼠胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），卵巢内糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）、葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）、胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate，IRS-1）mRNA表达及Akt蛋白表达均显著升高，提示补肾化痰方能促进IRS-1磷酸化，上调PI-3K/Akt通路活性，促进卵巢对葡萄糖摄取，改善PCOS大鼠胰岛素抵抗。王昕[29]研究了抑囊助孕汤对胰岛素抵抗PCOS（PCOS+IR）大鼠卵巢组织内胰岛素受体（InsR）和胰岛素受体底物1（IRS-1）蛋白表达的影响，结果显示抑囊助孕汤促进此种大鼠卵巢组织InsR和IRS-1蛋白水平的表达，这可能是改善组织胰岛素敏感性的机制之一。张婷[30]研究了地骨皮煎煮液对PCOS大鼠胰岛素信号传导途径中PI3K/PKB分子表达的影响，发现地骨皮煎煮液能维持PCOS大鼠动情周期、降低大鼠的体重增加、显著降低大鼠血清中睾酮和空腹胰岛素水平，并显著提高卵巢组织中PI3K及PKB的mRNA及其磷酸化蛋白表达水平，对一定程度上具有恢复PCOS大鼠排卵功能的作用。
2.4 纠正脂代谢 PCOS是一种内分泌异常疾病，代谢异常表现复杂多样，其中较为突出的是脂代谢异常。约70%的PCOS患者存在脂代谢异常，进一步增加了患者患高脂血症、冠心病、高血压、2型糖尿病和动脉粥样硬化等心脑血管疾病的风险。然而目前仍然缺乏针对PCOS脂代谢异常特异性的治疗药物和手段[31]。常用的抗雄激素药物如达英-35，其对脂代谢的作用尚存争议，而针对胰岛素抵抗治疗的药物二甲双胍和降脂药物如他汀类药物虽然具有改善脂代谢紊乱的作用，但对于长远治疗是否有益仍然需要进一步验证。此外，西药不良反应较大，因此长期治疗不易为患者所接受。中医药治疗PCOS脂代谢异常疗效显著，具有多靶点、多环节和多途径效应，可以同时调节PCOS患者内分泌与代谢紊乱，且服用相对安全，具有独特的优势。
陈燕等[32]发现，补肾活血化痰方（菟丝子30 g，制香附10 g，法半夏12 g，苍术10 g，陈皮10 g，白术10 g，胆南星10 g，当归6 g，山茱萸12 g，山楂10 g，肉苁蓉12 g）可改善肥胖型PCOS患者月经异常，降低空腹胰岛素水平和HOMA-IR，效果较二甲双胍显著。邵晓曼[33]通过对桂枝茯苓丸联合黄连素的临床研究，证明两者联合治疗可改善患者月经异常、痤疮、卵巢体积大小；同时与达英-35联合二甲双胍组比较，可改善脂代谢、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），平衡体内激素水平，提高妊娠率。李惠芳[34]研究了红花逍遥片（当归、竹叶柴胡、甘草、茯苓、白术、红花、白芍、皂角刺、薄荷）对PCOS患者内分泌及脂代谢的影响，对照组口服炔雌醇环丙孕酮片，结果红花逍遥片治疗后患者血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、催乳素值明显下降，雌二醇值明显上升，降低患者BMI及WHR值，改善血脂代谢异常，与炔雌醇环丙孕酮片比较疗效更佳。王娜梅等[35]研究了小檗碱对PCOS大鼠代谢及生殖的作用，以二甲双胍作为阳性对照组，结果显示小檗碱可显著降低PCOS大鼠血清FSH，LH和T水平，恢复大鼠动情周期，改善卵巢多囊样病变，且在降低血清胆固醇及脂肪湿重、脂体比方面均明显优于二甲双胍。赵秋生等[36]观察比较了桂枝茯苓丸与二甲双胍对PCOS大鼠空腹血糖、空腹胰岛素、雄激素和脂联素水平变化的影响，结果表明与二甲双胍相比较，桂枝茯苓丸空腹血糖和雄激素降低更明显；与模型组比较，桂枝茯苓丸治疗后，大鼠空腹血糖、胰岛素和雄激素明显降低，提示桂枝茯苓丸可能通过有效降低PCOS空腹血糖、胰岛素和雄激素水平，纠正低脂联素血症的途径来改善胰岛素抵抗和脂代谢异常。
2.5 改善子宫内膜容受性，提高妊娠率 王慧颖等[37]发现，对于痰湿阻滞型PCOS患者，单纯克罗米芬促排卵治疗降低了子宫内膜容受性，加减苍附导痰汤（苍术10 g，香附15 g，胆南星10 g，陈皮6 g，石菖蒲10 g，法半夏10 g，菟丝子20 g，皂刺10 g，茯苓15 g，当归10 g，丹参15 g，熟地黄15 g）能一定程度上拮抗克罗米芬促排后降低子宫内膜容受性的作用；能有效增加痰湿阻滞型PCOS患者子宫内膜整合素αvβ3，GLUT4，可提高子宫内膜容受性，从而提高受精卵着床率。范海英等[38]观察补肾助孕方（当归12 g，川芎6 g，炒白芍12 g，炒白术12 g，熟地12 g，仙灵脾12 g，菟丝子12 g，肉苁蓉12 g，党参15 g，制香附12 g，莪术12 g）治疗PCOS患者不孕的疗效，结果显示口服补肾助孕方可改善克罗米芬的抗雌激素作用，改善子宫内膜厚度，促使卵泡发育，从而提高妊娠率。杜鹃[39]发现补肾调经汤（羊藿10 g，补骨脂10 g，龟板20 g，枸杞子15 g，香附10 g，炒王不留行10 g，路路通10 g，苍术15 g，丹参15 g，川贝母12 g，生山楂10 g，陈皮10 g，鬼箭羽10 g，甘草6 g）能改善PCOS患者子宫内膜厚度、改善内膜形态，促进月经恢复，促使排卵，提高妊娠率。张宁[40]发现，对PCOS患者行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗，补肾化痰中药（紫石英15 g，杜仲15 g，菟丝子15 g，制半夏9 g，橘红12 g，白术12 g，苍术12 g，香附12 g，神曲12 g，川芎12 g）能明显改善其妊娠结局，其机制可能是降低了卵巢卵泡局部雄激素水平及胰岛素抵抗状态，改善了卵子发育的微环境，从而获取高质量的卵子。金炫廷等[41]采用补肾活血促卵方（菟丝子15 g，桑寄生15 g，川断15 g，枸杞子15 g，女贞子10 g，鸡血藤15 g，泽兰15 g，蒲黄10 g，当归10 g，川牛膝15 g，益母草15 g，赤芍15 g，丹参15 g等）治疗PCOS导致的排卵障碍性不孕，结果显示补肾活血促卵方对FSH，LH及其比值有调节性作用，有效降低T，PRL和INS等激素水平，有助于成熟卵泡的发育及子宫内膜生长，提高排卵率及妊娠率，疗效优于克罗米芬。
2.6 改善卵巢形态 崔雪芳等[42]采用补肾祛痰法（菟丝子15 g，肉苁蓉9 g，仙茅10 g，羊藿10 g，熟地黄10 g，当归10 g，枸杞子10 g，陈皮10 g，法半夏10 g，茯苓10 g，路路通12 g，桃仁10 g）治疗50例PCOS患者，治疗后B超检测卵巢形态发现患者的卵巢体积明显缩小，卵巢功能明显改善。郭素璇等[43]采用中药天癸胶囊治疗19例PCOS患者3个月后， B超显示双侧卵巢明显缩小，形态明显改善。陈旭等[44]采用祛瘀化痰法（组成：紫河车、苍术、胆南星、丹参、益母草、茯苓、姜半夏、仙灵脾、山药、熟地黄、石斛、麦冬、巴戟天和陈皮）观察PCOS大鼠，发现祛瘀化痰法能显著降低大鼠血清T，LH含量，改善LH/FSH比值，增加卵巢颗粒细胞层数，增加黄体组织数量，抑制卵巢多囊化改变。林辉等[45]发现，补肾活络方能有效改善PCOS模型大鼠卵巢组织结构，使增厚的卵泡膜细胞层、卵巢包膜明显变薄，颗粒细胞层数明显增多，形态完整，排列整齐，黄体组织量增多，从而达到促进卵泡发育和排卵的作用。
3 讨论及展望
PCOS是一类病因复杂、临床表现多样的常见疾病，发病率逐年增加，已经成为妇科生殖内分泌疾病研究的难点和热点。目前认为，PCOS不单是育龄期妇女的疾病，而是从青春期就开始发生发展并持续影响妇女一生的疾病。现有的临床研究表明，中医药能综合调整人体的内分泌及生殖功能，治疗相对安全。中医理论虽然与西医理论不同，但合理运用可起到协同治疗作用。中医辩证论治，结合西医病理生理基础及诊断治疗，在治疗PCOS中可提高疗效、减少不良反应。但是单纯的中医治疗疗程较长、起效较慢、患者的依从性较差等问题，且中药的作用机制目前仍处于初步研究阶段，辨证及疗效评价的标准化、中药炮制及生产的规范化尚需进一步规范研究。因此今后仍需致力于对中药有效成分的研究、明确中药的疗效靶点和环节、科学客观地开展中医药实验及临床研究，充分发挥中医药在防治PCOS过程中的重要作用。
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【关键词】阿托伐他汀；辛伐他汀；高血脂症
心血管疾病是一种慢性非传染性疾病，国内外医学界公认，除遗传因素之外，长期的高脂、高糖、高盐饮食和缺少运动等不良生活方式是诱发心血管疾病的主要因素。血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平过高，血高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平过低，是构成动脉粥样硬化的一个重要因素，是公认的高血压、冠心病和脑血管意外的主要危险因素[1，2]，因此积极治疗高脂血症具有重要临床意义。我们分别应用阿托伐他汀（立普妥）与辛伐他汀（舒降之）治疗高脂血症各30例，对其临床疗效及安全性进行比较观察，结果报道如下。
1 病例与方法
1.1 病例选择
选择2014年8月至2015年8月在我院住院患者60例，清晨空腹血脂符合下列标准之一，TG≥1.70 mmol/L；TC≥5.20 mmol/L。除外肝、肾、甲状腺疾病及1型糖尿病、药物所致的高脂血症，并在近1月内未服用过降血脂药物。60例患者中，男性46例，女性14例，年龄65～90岁，平均（76.1±5.3）岁；高TC血症13例，高TG血症7例，混合型高脂血症30例；LDLC≥3.60 mmol/L者46例，HDLC≤1.00 mmol/L 17例。
1.2 观察方法
入选病例随机分为A、B两组各30例。两组均常规低脂膳食，A组服用阿托伐他汀10 mg，每日1次，疗程6周；B组服用辛伐他汀10mg，每日1次，疗程6周。服药前及服药4、6周询问服药反应， 查血TG、TC、LDLC、HDLC、谷丙转氨酶（ALT）等。
1.3 疗效评定标准
按卫生部1998年颁发的心血管药物临床研究指导原则进行判定。治疗后与治疗前比较，TC下降≥20%，TG下降≥40%，HDLC上升≥0.26mmol/L为显效；TC下降达10%～20%，TG下降达20%～40%，HDLC上升达0.18mmol/L～0.26 mmol/L为有效；未达到有效标准为无效；TC上升≥10%，TG上升≥10%，HDLC下降0.18 mmol/L为恶化。
1.4 统计学处理
数据采用x±s表示，血脂水平分析用t检验。
2 结果
2.1 两组治疗前后TC、TG、LDLC及HDLC水平变化
服药6周末与治疗前相比：两组的TC、TG、LDLC均显著下降（P
2.2 副反应
服药4、6周末，A组仅1例患者出现一过性血ALT轻度升高（未超过正常值的2倍），1例出现轻微上腹不适，均未终止治疗。B组有4例患者出现轻微的两下肢和腹部肌肉疼痛，对症处理后缓解，未影响治疗。
3 讨论
阿托伐他汀和辛伐他汀属于HMGCOA原酶抑制剂，是一类新型降血脂药物，它通过HMGCOA可逆性竞争抑制HMGCOA还原酶，刺激LDL受体合成和数量的增加，从而增加极低密度脂蛋白（VLDL）和LDL的消除，升高HDL水平[3]。HDLC可通过提供载脂蛋白C和胆固醇脂，将肝外组织胆固醇转运到肝脏，激活脂蛋白酶，促进VLDL的转化和消除，对抗高胆固醇血症和高LDL血症所致动脉粥样硬化，稳定动脉硬化斑块，甚至可以使斑块收缩变小，能抑制血管平滑肌增生，对血小板和凝血或纤溶系统可产生明显的影响，具有良好的抗血栓形成作用[4]。此类药主要用于治疗原发性高胆醇血症、继发性高胆固醇血症，可预防冠心病的发生，防止经皮穿刺冠状动脉内球囊成形术后再狭窄。通过本次对照实验结果表明，阿托伐他汀和辛伐他汀均是强效他汀类药物，它们对降低TC、TG和LDLC均有显著疗效，且能提高HDLC，未发现有临床意义的持续ALT升高，降脂疗效确切，不良反应少，耐受性好。但又以阿托伐他汀的降脂效果更为显著。因此，阿托伐他汀10mg每日1次给药是防治缺血性心脑血管病的重要措施。中医认为本病的发生是由于外源性脂质摄入过多，体内脂质代谢紊乱所致，以正虚为本，痰浊血瘀为标。高脂血症的病位在血脉，主要是因为肝脾肾三脏功能失调，致使气血不归正化而产生痰、瘀、并且相互夹杂为患，反之又可加重肝脾肾三脏功能失调，互为因果，恶性循环。是因水谷中之浊气、水谷不化之痰湿、瘀滞不通之血液凝结于脉中而成。综上所述，可以认为阿托伐他汀是高效、安全的降脂药物。
【参考文献】
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关键词：苯巴比妥；酚妥拉明；高胆红素血症；作用；疗效
通常而言，成人高胆红素血症易发于肝炎疾病后[1]。由于肝部受损细胞在胆红素的摄取和结合，以及排泄功能上存在障碍，引发总胆红素在血清中长期持续。此病在肝病治疗过程中较常见，但临床治疗较困难。鉴于此，本文通过使用药物苯巴比妥以及酚妥拉明等对该病实施治疗，并得出一些疗效结论，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 自2011年2月至2013年2月，经我院确诊并治疗的该病患者共计156例。男92例，女64例。年龄18至75岁，平均年龄为47.2±2.3岁。以数字法随机分成观察组（78例）和对照组（78例）。其中观察组中含男48例，女30例，平均年龄为46.8±1.8岁。而对照组中含男44例，女34例，平均年龄为47.5±3.1岁。两组病患血清TBil在34.3-85.4μmol/L间。黄疸持续2个月，且所有病例符合该病诊断标准[2]，其中含甲肝16例，乙肝129例，戊肝11例。排除胆道阻塞而导致的TBil异常病患。两组病患在性别，年龄，病情等资料对比，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。
1.2 研究方法 观察组用药酚妥拉明（产于上海市旭东海普有限公司），剂量10mg，加250ml的葡萄糖实施静滴，控制30-40滴/min，1次/d。苯巴比妥剂量30mg，口服用药，3次/d。对照组用药20ml门冬氨酸钾镁，Vit K1剂量20mg加250ml的葡萄糖实施静滴。控制30-40滴/min，1次/d。两组根据病患AST及ALT异常，酌情用药甘草酸二铵以及能量合剂护肝，以四周为1个疗程，结束后另随访4周。
1.3 疗效评价 两组在治疗前和治疗后2w、4w分别检测病患肝功能指标。主要包含AST和ALT，以及TBil和TBA。以全自动型生化分析仪实施测定，标本需采集晨间空腹血液。疗效判定依据以下标准[3]：（1）显效，病患自觉症状基本消失，且TBil和转氨酶，以及总胆汁酸（TBA）下降至正常水平或接近正常。（2）有效，病患自觉症状发生改善，且TBil和转氨酶，及TBA下降至治疗之前50%或以上。（3）无效，病患自觉症状的改善不显著，且功能指标未达上述标准。
1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件分析，数据比较采用x2检验。计量数据对比采用t检验。P
2 结果
2.1 两组疗效对比 观察组显效率为52.56%（41/78），总有效率为79.49%（62/78），显著高于对照组35.90%（28/78），57.69%（45/78）。而观察组无效率为20.51%（16/78），显著低于对照组42.31%（33/78）。差异均有统计学意义（均P
3 讨论
在临床上，急慢性肝炎引发的高胆红素血症和血淤有一定联系[4]。本文选用的治疗药物中，酚妥拉明具有扩张血管的作用，可阻断病患肝各段血管床α受体，对门静脉进行扩张，减小门脉压力，加大肝血流量。既可改善细胞营养及血液供应情况，还可增大胆汁流量和胆酸排量，利于黄疸消退。而苯巴比妥药物则可促使胆红素和葡萄糖醛酸互相结合，达到减少血浆胆红素效果。Vit K1和门冬氨酸钾镁则主要用于临床护肝和退黄，对该病有一定作用[5]。本文经过药物疗效对比研究，结果发现，观察组显效率为52.56%，总有效率为79.49%，显著高于对照组35.90%，57.69%。而观察组无效率为20.51%，显著低于对照组42.31%。两组在有效率方面对比，差异不显著。表明观察组疗效好，可明显提升病患治疗的总有效率。符合张薇薇，袁学华等人[6]报道结果。治疗时除观察组有少数病患头晕，困倦外，两个组别都有发现由于低速过快导致心悸、恶心等症状，在调整输液滴速后症状缓解。此外，对比两组治疗后肝功能水平时，发现，观察组TBil为30.6±14.7μmol/L，TBA为20.7±8.3μmol/L，显著低于对照组45.7±18.6μmol/L，30.9±12.7μmol/L。表明酚妥拉明和苯巴比妥药物联合治疗，能明显改善病患肝功能，疗效显著。而两组在AST和ALT水平对比上，差异不显著。与余慧芹等人[7]报道一致。这可能和两组使用甘草酸二铵等护肝药物有关。综上所述，使用酚妥拉明和苯巴比妥药物治疗该病患者，疗效明显，还可显著改善肝功能水平，值得临床推荐。
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[关键词]兽医药理学 唯物辩证法 矛盾 对立统一规律
[中图分类号] S853.74 [文献标识码] A [文章编号] 2095-3437（2014）04-0099-02
“辩证法不过是关于自然、人类社会和思维的运动和发展的普遍规律的科学”。兽医药理学是动物医学专业的专业基础课，它是研究药物与动物机体之间相互作用规律的科学。作为一门自然学科，其中无处不渗透着唯物辩证法。因此，我们在教学中应该将唯物辩证法的思维贯穿始终，培养学生树立正确的思维方式，培养学生科学的世界观和方法论，提高分析问题、理解问题、解决问题的能力。使学生以辩证法的观点认识和把握药理学的规律，全面、系统地理解和掌握兽医药理学知识。
本文试就兽医药理学教学中的对立统一规律问题谈一些自己的认识和体会。
一、矛盾的同一性
任何矛盾的双方始终存在着既互相斗争，又互相同一的关系。
（一）药物机体
药物与机体之间是相互作用和相互依存的矛盾统一体，药理作用的产生，是药物和机体相互作用的结果，药物特定的作用与其本身化学结构、理化性质、药理活性以及其他药效学过程密不可分，但其药效学过程又与药动学过程相互依赖，共同存在。药物需要依靠机体吸收才能进入体内，并被输送到相应的组织器官，然后才产生相应的作用。药物进入机体，随着体内的血液循环被运送到相应的组织器官（靶器官），对机体的生理生化过程产生影响，发挥药理作用；与此同时，机体对药物也有反作用，即对药物进行吸收、分布、代谢和排泄，对药物的作用产生影响。离开了动物机体，药物便失去作用对象；同样地，没有动物机体对药物的吸收运转乃至代谢和排泄过程，药物就无法发挥相应的药理作用。
（二）药物―机体―病原体
化学治疗药是一类能够抑制和杀灭病原体，但同时对动物机体毒性相对较小的一类药物。这类药物与动物机体和病原体之间存在着“三角关系”，即存在药物与动物机体、药物与病原体、病原体与动物机体彼此既相互联系又相互独立三对矛盾。药物对病原体有杀灭抑制作用，病原体对药物发生反作用，产生耐药性。
（三）联合用药
不同的药物之间也存在着联系，联合应用时会产生协同作用或拮抗作用。有的抗菌药物之间联合应用可以扩大抗菌范围，增强抗菌效果，如：β-内酰胺类抗生素阿莫西林、氨苄西林等与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸或舒巴坦合用，磺胺药与TMP合用，大观霉素和林可霉素合用等，可产生协同作用，提高疗效。这是矛盾的同一性所在；但有的联合应用会产生拮抗作用，表现为药物作用的减弱或毒性的增加。例如：青霉素与氯霉素和四环素合用，会影响相互的抗菌作用。
二、矛盾的对立性
（一）矛盾的对立
药物的治疗作用和不良反应是药物作用的两重性，是药物作用的基本规律之一，也是相互排斥和相互对立的一对矛盾。例如，抗生素类药物可用于各种细菌感染性疾病，但大多抗生素都有这样和那样的不良反应，青霉素可引起某些动物过敏反应，链霉素除了过敏反应之外还有神经毒性、肾毒性和肌肉毒性，磺胺药由于其乙酰化代谢产物在肾脏形成结晶，可对肾脏造成损害。
在教学过程中，引入“一分为二”的观点，可以使学生正确认识和理解药物的两重性，准确地把握药物的利与弊，充分发挥药物防治动物疾病、提高动物生产性能的作用，同时采取相应措施避免或减少不良反应的发生，达到合理用药的目的。
（二）矛盾的转化
治疗作用和不良反应不是固定不变的，在一定条件下可互相转化。如：阿托品具有抑制平滑肌收缩和抑制腺体分泌的药理作用，当用于缓解支气管和胃肠平滑肌痉挛时，同时会引起腺体分泌减少，导致动物口腔干燥，原先抑制腺体分泌作为药物的治疗作用，此时转化为不良反应。又如：广谱抗菌药，可以对抗多种致病菌，但却不适宜用于反刍动物，特别是成年反刍兽。原因是其瘤胃内微生物菌群之间相互依存和制约，保持着动态平衡，使用广谱抗菌药会打破菌群之间正常的平衡，引起菌群失调症，甚至导致二重感染。
剂量的增减会使药物发生量变到质变的变化。一般来说，以适当的剂量用药，可发挥药物的治疗作用，用药剂量过大则会使动物机体出现毒性反应，甚至引起动物死亡。
给药途径或给药方法的不同，也会使药物的作用性质发生变化，如：硫酸镁经静脉注射给药具有中枢抑制作用，作为抗惊厥药物使用；但口服给药则表现为泻下作用，用于动物的胃肠积食；马钱子是一种中药，味苦，口服具有健胃作用，但以其有效成分做成的注射液注射给药，则具有脊髓中枢兴奋作用。
三、内因和外因的相互关系
（一）动物机体（内因）
内部矛盾 （内因）是事物发展变化的根据， 决定着事物发展的方向和程度； 外部矛盾 （外因 ）是事物发展变化的条件， 它影响事物的方向、速度和具体过程。辩证唯物主义认为，内因和外因在事物的发展中是同时存在、缺一不可的。外因必须通过内因才能发挥作用， 当作为内因的机体处于不同状态下时， 药物的疗效可能产生变化， 甚至无从发挥作用。
动物机体的功能状态与药物的作用有着密切的关系，药物的作用是通过与动物机体作用来实现的，也是通过动物的生理生化机能的改变而表现出来的，药物本身一般不会脱离动物机体本身固有的或潜在的机能活动而产生新功能，只能使机体固有的功能增强或减弱。在这里，药物是外因， 机体是内因， 药物要达到用药目的，必须调动动物机体本身的积极性，增强机体的抵抗力或机体的防御机能。如：化疗药物的作用与机体的免疫力、网状内皮系统的吞噬能力有密切关系。药物发挥药理效应，有赖于机体对药物分子的吸收，并将药物输送到作用部位，同时动物肝肾的机能状况直接影响药物在体内的生物转化和排出，影响体内药物的浓度变化。肝肾状态良好，有利于药物及其代谢产物的消除，减少药物在体内的蓄积，减少不良反应的发生。相反，肝肾状态不佳，不利于药物的消除，容易引起蓄积中毒。所以，加强饲养管理，合理调配日粮、改善环境生态条件，减少动物的应激反应，乃至提倡动物福利等等，都是实现合理用药不可忽视的因素。
（二）药物（外因）
外因是事物发展变化必不可少的条件。不具备一定的条件，事物不会发生变化。当动物受到病原体的感染或侵害，机体会动员自身的防御功能对抗疾病，但是如果没有相应的抗感染药物，很难彻底杀灭和抑制病原体。对于治疗细菌感染性疾病，抗菌药物甚至起着决定性作用。
四、矛盾的普遍性和特殊性
矛盾的普遍性与特殊性是辩证统一的关系。矛盾的普遍性是矛盾的共性，矛盾的特殊性是矛盾的个性。任何事物都是矛盾普遍性和特殊性的辩证统一，矛盾普遍性和特殊性的关系也就是共性与个性、一般和个别、绝对和相对的关系。药理学中诸多方面体现着共性与个性的关系。药物有基本的作用规律，这是所有药物的共性，但是不同的则有其自身的作用机制，这是具体药物的个性；同类药物具有相似的理化性质、体内过程、临床用途、不良反应，这是该类药物的共性，但是不同药物的作用强度、半衰期长短、不良反应的强弱则是该药物的个性；进入体内的药物都有被吸收、分布、代谢、排泄的共性， 但对于具体的药物，在个别过程中其具体情况有所差别， 则是个性。
五、小结
综上所述 ， 动物药理学中辩证法无处不在，把对立统一的规律引入教学，有助于全面理解动物药理学的规律，有助于把握不同药物的特点，以便系统掌握动物药理学知识；而且可以加深加快学生的理解， 达到事半功倍的效果；更重要的是培养学生辩证法的世界观和方法论，增强逻辑思维和辩证思维的能力，提高分析问题和解决问题的能力，最终实现大学生能力和素质的提高。
[ 参 考 文 献 ]
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随着时间医学的研究进展,形成了时间病理学,时间药理学,时间治疗学,时间卫生学,时间运动学,宇宙时间医学和实践护理学等分支学科。
1 时间护理的概况
时间护理是指护理人员利用机体本身所存在的生物节律,对病人在用药、治疗、生理、病理等方面进行护理的一门学科,即属于护理学范畴,也属于时间医学的一部分。
早在二、三千年前,祖国医学就有了关于人体时间节律的论述。如《黄帝内经》中说:“人以天地之气生,四时之法成。”即天地间阴阳二气是生物变化的根源。至于昼夜节律对人体的影响,《内经》云:“阳气者,一日而主外,平旦人气生,日中而阳气隆,日西而阳气已虚,气门乃闭。是故暮而收拒。”中药学的“性味归经”理论,揭示了药物对机体某部分时间的选择性,中医很重视中药归经部位在什么时辰生理敏感性最明显,从而找出病人对药物感受最强或最适治疗时间。
2 时间护理与临床用药
2.1 时间护理与临床用药学时间药理学又称时辰药理学,是研究药物与生物同期性相互关系的一门学科。随着时间药理学的发展,特别是药物作用和代谢的时间节律的深入研究,为提高药物疗效和降低毒副反应提供了新手段。在长期的临床工作中,常常是在保证发挥药物作用的前提下,采取控制剂量的方法,将全天剂量根据药物在人体内吸收、排泄的情况,以均分法给药,如肺炎病人抗菌素使用每日二次(6点、14点或6点、18点),高血压病人口服缓释降压片每日一次(7点)等等。这是按时钟给病人用药治疗,而没有按药物在人体内发挥治疗作用的时间节律来给药,将会由于给药时间间隔太长,血药浓度下降较快或药物在体内堆积过多而引起药物中毒。如心脏病人对洋地黄的敏感性在4:00比白天高40倍,如果在夜间给病人白天同样剂量的药物就可能引起洋地黄中毒,另外,在抢救有机磷中毒时,用阿托品治疗,使病人达到阿托品化,但阿托品化剂量与中毒量很接近,稍过量,就可出现阿托品中毒的表现,给病人造成不必要的痛苦,严重者可引起死亡。
许多临床经验证明,护理人员必须掌握或了解一些常用药物在人体内作用的节律性,即药物治疗作用的时间节律,并根据不同药物的节律性选择不同的用药时间,主要选择作用明显疗效较高的时间给药,可用小剂量取得最大的效果,降低毒副作用,提高药物在体内吸收、分布、代谢及排泄等。如青霉素过敏者皮试反应一般午夜反应较重,中午反应较轻,临床上青霉素皮试一般都在白天,这样有利于观察结果,减少过敏反应。
方剂药效学是方剂研究的核心之一，但其作用的确切成分不清、途径不明、靶点不定。目前，人们主要以血清药理学进行体外研究，虽取得一定的进展，但没有深入到病变靶组织。现代医学认为，药物的靶组织浓度与疗效密切相关。方剂中有效成分经过吸收进人血液后到达病变靶组织并发挥作用；因此，用组织代谢药理学的方法寻找方剂有效成分在体内的作用靶点，以阐明中药方剂的药效物质基础及其作用途径；结合中医学整体观，用整体分析方法研究方剂作用靶点，并提出方剂组织代谢药理学的新假说，以促进方剂药效物质基础和作用途径的研究。
1 方剂药效学研究方法的认识
方剂口服或灌肠后经过肠道和肝脏的首关效应，被吸收进入体内血液的成分很多，不同方剂的药动学(PK-PD)不同，经过吸收、分布、代谢和排泄过程后可能产生新的化学成分，在体内具有不同的组织分布，但不是所有这些血清成分都具有药理作用和生物活性[1]。因此，方剂在体内真正的有效成分是什么是最先需要解决的问题，最后到达病变组织对疾病起治疗作用的成分才是真正的中药有效成分。因此，不仅要研究用药后的血药浓度水平，更要研究病变靶组织内的中药成分谱及其浓度水平，寻找真正的中药有效成分。
2 目前方剂药效学研究的局限性
目前进行方剂药效学、药动学研究的主要方法有血药浓度法、生物效应法，研究其血药浓度和尿中排泄速率与疗效的关系，主要选择一些不能量化的间接指标，或者寻找体内的单体成分。血清药理学是使用含药血清代替方剂粗提物进行药理研究的体外实验方法，较客观真实地反映方剂的药理药效及其作用机制，通过药理效应来反映方剂有效成分的体内动力学规律，但它是在体外进行的间接试验，不能准确寻找和确定方剂在体内代谢过程中的活性成分，更不能说明方剂体内直接作用的成分谱或病变组织内的靶成分谱[2]。方剂是一个多元、复杂体系，化学成分复杂，很难用其中某一成分的药效或药代参数来代表整个方剂的参数[3]。单一成分不能说明配伍的影响，也不能代表方剂，不符合中医整体观和辨证论治的思想。如用于治疗急性胰腺炎的大承气汤以大黄、厚朴为主药，大黄含有大黄酸、大黄素、大黄酚等，厚朴中含有厚朴酚、厚朴新酚等，枳实含有生物碱、黄酮苷及挥发油等成分，临床效果确切，动物实验也得到证实。给香猪急性胰腺炎模型使用清胰汤后，采用HPLC法检测到香猪门静脉和腔静脉中含有大黄素，且在一定浓度范围内与相应的峰值呈良好的线性关系[4]。证明口服或灌肠后方剂的某些成分能够吸收进人体内，但方中多种主要成分的血清浓度水平如何，进人血液内的成分能否到达病变组织并发挥作用，还有待进一步研究。
3 方剂配伍的药理学研究
方剂中每一味药对其它药的有效溶出和吸收有明显影响，疗效也显著不同，临床上也呈现出显著的量效关系。如大承气汤不同煎法，或加减方剂中的药味和剂量，会明显影响总游离蒽醌含量，且含量随厚朴、枳实煎煮时间的增加而增加；而芒硝也明显影响各有效成分的溶出；枳实能影响厚朴有效成分厚朴酚的溶出[5]。这些煎剂的不同溶出率明显影响有效成分的吸收。大承气汤经过煎煮，口服或灌肠等途径治疗具有阳明腑实证的急性胰腺炎过程中发生吸附、络合、分解、沉淀等变化后，方剂在消化道和肝脏的代谢及消化道内的吸收不同。大黄素、大黄酸、大黄酚、厚朴酚等被吸收入血后能否达到治疗浓度水平，并进一步在病变胰腺组织内分布？究竟是哪一种或几种主要成分起作用？即研究大承气汤的中药方剂血清药理学、组织药理学，并探讨方证相关性。
4 方剂药效学研究的新方法——组织代谢药理学
中药药理药效研究以观察疗效的“黑箱”法为主，将黑箱定位于血清。因此，中药(方剂)血清药理学受到重视，却多以检测单体成分的体外实验为主，没有进行在体的方剂血清药理学研究[6]；进行了效应器官活性成分谱与中药归经理论研究，但没有研究方剂的有效成分在靶器官内的浓度和组织病理学及疗效的关系研究，因此，有必要重新对“黑箱”进行定位，并进行病变靶组织的药理学研究，即方剂组织代谢药理学。
方剂组织代谢药理学是以中医基本理论为指导，用药理学的方法研究方剂有效成分对病变靶组织的影响及其作用机理的科学。运用HPLC、LC-MS等现代药理学、病理学方法研究不同方剂在不同疾病病变组织内的成分谱、浓度变化、作用位点或受体、有效成分与组织的相互作用及量效关系，以阐明方剂作用的物质基础及机制，寻找中药归经理论的客观证据；同时药物疗效与不良反应在某种程度上与机体组织器官中的药量有关：即血药浓度、组织浓度与效应相关。目前循证医学的证据认为，预防性使用抗生素能显著降低急性坏死性胰腺炎患者的胰腺坏死组织感染和脓毒血症的发生率和病死率[7]，大承气汤治疗急性胰腺炎时有保持血管内皮光滑、调节胰腺微循环、保护胰腺细胞、改善胰腺组织病理变化等作用[8]，而这可能是中药归经理论和临床疗效的基础。
5 大承气汤治疗急性胰腺炎的方剂组织代谢药理学模型研究
重症急性胰腺炎具有“痞、满、燥、实”的特点，属于典型“阳明腑实证”，大承气汤治疗急性胰腺炎的通里攻下方法已经在全国范围内取得共识，临床疗效确切[9]；但其物质基础和作用靶点不清楚。在方剂组织代谢药理学新假说的指导下探索方剂各成分穿透血胰屏障到达胰腺组织内的成分谱和浓度，研究急性胰腺炎模型胰源性物质代谢的变化，其中某些显著变化可能正是方剂药效物质的作用靶点。组织代谢药理学反映整体的物质图谱，可直接认识急性胰腺炎中机体或胰腺的病理生理和生化状态，探索大承气汤的作用靶点，阐明“阳明腑实证”的本质。
应用组织代谢药理学方法，采用LC-MS-MS技术测定给药模型犬血清和胰腺组织中的方剂有效成分和多种胰源性代谢物质(如淀粉酶、脂肪酶、胰岛素、胰高血糖素、胆囊收缩素、胃泌素、胃动素等)的动态变化，从物质成分和量的经时变化来探索大承气汤治疗急性胰腺炎的生物标记物，从药物整体作用所产生的生物化学物质(酶、神经递质、内分泌激素)来寻找其治疗的物质基础；同时，联合方剂药动学来研究方剂组织内物质浓度与生物效应的关系，能更真实地反映方剂中多种成分的综合疗效与体内动态过程，符合整体观原则；用组织代谢药理学的方法研究“阳明腑实证”的本质，探索方剂对“证”的疗效基础和作用靶点。
6 结语
在方剂组织代谢药理学的指导下，通过对体液和胰腺组织中物质代谢及量变化的分析，同时观测大承气汤引起的所有生化变化，获得方剂治疗前后“组织内药效物质指纹图谱”，以探索方剂治疗的证候靶点，同时评价方剂产生的一系列组织内代谢过程和作用机制、胰腺靶器官的效应、组织损伤及修复机制等，将组织内物物质浓度的变化及其分子基础与将来的表型结局联系起来；结合方剂组织代谢药理学新方法，更深刻地揭示方剂整体性调节人体功能网络的机制和作用靶点。
参考文献
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【关键词】时辰药理学 最佳用药方案 最佳用药时间点 合理用药
中图分类号：R969.3 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）7-254-02
1 原理
体内激素的分泌、酶的活性，以及血浆蛋白的含量都呈昼夜节律而出现高峰与低谷的变化，因此机体对药物的吸收、生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也呈昼夜节律性变化。时辰药理学是研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的变化包括药理效应与毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律的一门边缘学科。[1] 属于药理学的范畴，也是时间生物学的一个分支。研究目的主要包括：(1)研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药；(2)探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用；(3)探索合理的给药时间。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。同一种药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而医生、药师通过认真学习时辰药理学，在不增加医疗设备的情况下、准确诊断疾病，运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药，减少用药盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并通过提供药学服务，加强药学监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，具有极为重要的实用价值。
2 适用范围
该技术主要适用于抗心绞痛药、降压药、降药脂 、降糖药、抗组胺药、平喘药、利尿药、糖皮质激素类药、抗消化性溃疡药、抗癌药、抗抑郁药物、钙剂、铁剂、部分抗生素以及其它受时辰节律影响较大的药物。这些药受时辰节律影响较大， 依据时辰药理学，找准服药的最佳时间，可以达到以下效果：①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素；②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度；③减少和规避药品不良反应；④降低给药剂量； ⑤促进合理用药，节约医药资源；⑥提高用药的依从性 。 如早9:00和晚9:00给予患者β受体阻滞剂普萘洛尔20mg，无论是血浆药物浓度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，早9：00给药比晚9：00给药都要大。且血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗效果。
3 该用药方法与传统用药方法的比较
全新的用药方案是依据生命活动节律，针对患者病情、病理变化，根据时辰药理学，选择最佳用药方案及给药时间！传统的用药方案是将全天剂量等量的分成几次服用，这种均分法是建立在机体的生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内是恒定。全新的用药方案与传统的给药方法相比，具有以下的优点：能够增加药物的敏感性，使药物发挥最大的效能，相应发生最小的药品不良反应，真正做到以最小的有效药量发挥最大疗效，产生最小的毒副作用[2]。节约医药资源，提高用药依从性，使临床用药更加安全、有效、经济、适宜。如一项研究纳入703例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于9：00～10：00达峰；心绞痛发作的昼夜节律（稳定或不稳定型心绞痛)，其发作均具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从0:00～6：00发作次数最少，6：00以后增多，10：00～12：00发作达峰值，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、β受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。因此，抗心绞痛药宜于早晨服用。这样按时辰用药的药用效果比传统的用药方法的药用效果要好得多。另外，药师在药学服务中善于应用时辰药理学知识，指导患者用药，为提高医院药物治疗质量，促进合理用药水平，具有重要的实用价值。
4 开展该技术项目的必要性
各种生物的生命活动均具时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。同一种药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效、不良反应却不一样，如果能恰当运用按时辰规律用药，就能够使药物获得最佳疗效，产生最小的毒副作用，减少用药的盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。[3]平时在调配药品时经常发现有些药品按照时辰药理学该饭前服的，医生却写成饭后服。按照时辰药理学该睡前服的而医生却未注明，按照时辰药理学该在早上服，医生却写成晚上服。而药剂人员在发药时，又未向病人交代清楚，这样会使药品的疗效降低，药品的副作用增加。如果医生、药师认真学习时辰药理学。按照时辰药理的原则，找准最佳的用药时间点，就能事半功倍，使药物疗效增加，副作用减少。[4]如有一患者在体检时，发现糖尿病，后经自己进行饮食和运动控制后，血糖有所降低，但餐后血糖却仍未达标，医生就给他开了阿卡波糖类口服药拜糖苹，一天3次，一次1片。一个月后，血糖仍不达标。后来改为一天3次，一次2片。三个月过去了，但餐后血糖却还是未达标。这究竟是什么原因呢？后来经医生的仔细询问，最后发现是服药的时间出现了问题，正常情况下，拜糖苹要在餐时服用，而这位患者在实际服药过程中，都是在吃过饭后才服用的。而拜糖苹餐时服用可以有效地控制餐后高血糖，如果服用时间推后，药物的起效高峰就会推后，这样会导致餐后血糖高峰时药物没有很好地发挥作用，而当餐后高血糖稍微降低时药物的作用达到高峰，这样不利于患者血糖的控制。沟通后，患者明白了自己服药的时间不正确，在其后的调整中，患者每次都在第一口饭时服用拜糖苹，并在每天3次、每次1片的剂量下，他的餐后血糖很轻松地达标了。由此可见，同种药物，不同的给药时间，可产生完全不同药用效果。这也说明了依据时辰药理学用药的重要性。[5]
5 设施设备、人员配备、实施方案
设施设备：开展该技术不需另外添加仪器、设备。配备日常所需的诊疗设备即可， 人员配备：药剂科配备几位临床药师，牢固掌握时辰药理知识，并掌握一些临床知识，深入临床，根据时辰药理知识，帮助医生选择最佳的药物，找出最佳的用药时间点实施方案：医生、药师通过认真学习时辰药理学，掌握药理效应、毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律。然后医生、药师根据时辰药理学，依据人体的生物节律性、疾病的时辰节律性、药物的吸收、分布、排泄的时辰节律性。选择最佳的药物，选择最佳的用药方案，找出最佳的用药时间点。如泼尼松、去炎松或地塞米松晨一次口服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分3～4次服，则使皮质类固醇的排泄量降低1/2。所以医师、药师在掌握这些药物的时辰药理知识后，把可的松、氢化可的松、泼尼松等药物，以晨8：00给药，仅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，并且药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。这样就起到了增强药物疗效，减少药物的毒副作用的效果。
6 总结 随着医疗技术水平的提高，“力求消耗最少的卫生资源，选择最佳的用药时间，达到最佳的治疗效果”已成为当今医疗事业的发展趋势，这一点对用药的合理性提出了更高的要求，一方面医师应正确诊断疾病,另一方面，要选择最佳的治疗药物，最佳的给药时间，以发挥最佳的治疗效果。医生、药师通过认真学习时辰药理学，依据时辰药理学，选择最适的用药时间，使用药时间与人体生理节律同步，使药物的疗效增强，不良反应减少，是完全可以实行的。而且是完全有必要的。另外，药师在药学服务中善于应用时辰药理学知识，指导患者用药，为提高医院药物治疗质量，促进合理用药水平，具有重要的实用价值。
参考文献
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【关键词】药理实验；技术革新；合理用药
The improvement in technology ofpharmacodynamics experiment
WANG Jin-quan.Pingliang Medical College,Pingliang 744000,Gansu,China
【Abstract】 Pharmacodynamics Experiment takes an important role in pharmacology teaching.It makes some abstract theory image and objective,and it can also help students understand learnt theory further.The improvement in technology of pharmacodynamics experiment about saving of Nikethamide to respiratory inhibition and the action of Diazepam in anti-convulsions puts two independent experiments together,it makes experimental programe more complete and reasonable.It has improved experimental instrument,introduced modern information method so that it has increased effect and interest of experiment.
【Key words】Pharmacodynamics experiment；Improvement in technology；Rationalization of using medicine
医药卫生院校开设的《药理学》[1]、《药物学基础》[2]等课程，除理论教学向学生介绍药物的作用、临床用途、不良反应等方面的知识外，还必须进行实验（实验占总教学时数的20%～28%）。药理实验是对理论介绍的药物基本知识进行验证，也是对理论教学的补充，通过实验具体观察药物对机体的影响，用客观事实使学生加深对所学理论知识的理解和深化，熟悉实验仪器的操作方法，培养学生动手能力、处理问题和解决问题能力。这样，实验程序的设计就必须严谨、科学、合理，结果记录准确，对学生进行正确引导，同时实验操作应简便易行，并能调动起学生的实验兴趣，这是一个比较理想的实验，此项目的研究，基本上达到了以上目的。
实验教学在《药理学》教学中是相当重要的，进行这方面的研究和技术革新是非常有价值的，我从1989年9月自选此项目，分四个阶段（1989年9月至2000年12月主要进行两个实验的合并及程序的补充完善；2000年12月至2001年12月在第一阶段的基础上，进行主要仪器的改进；2001年12月至2002年9月再次对实验主要仪器进行改进，并对整个程序做进一步的验证；2002年9月至今对革新后的实验进行推广应用）不断探索、完善，现在研究全部完成，编写入平凉医专《药理学实验指导》在全校各专业广泛应用。通过实践证明，该革新实验结果稳定，效果良好。现总结如下，以供同行参考。
1 技术革新背景
1．1 从药理学课程的特点看 《药理学》、《药物学基础》课程在医药卫生专业教学中，是一门基础课程，也是连接医学基础课与医学临床课的桥梁课程，是为学生将来在临床上合理用药奠定理论基础，课程本身是为临床用药提供理论依据，因此，正确、准确的掌握药理方面的基本理论非常重要。实验是将抽象的理论形象化，将客观现象展现在学生面前，用事实帮助学生进一步对所学理论知识的认识。
1．2 从药理学实验的特点看 药理实验全部是验证实验，是在理论知识的指导下，通过动物实验检验理论是否与实践相符。这样，实验结果就直接影响实验效果，结果不明显、结果错误或与理论不符，将使学生产生错误认识，直接影响学生将来进入临床用药的合理性、准确性，后果是不堪设想的。
1．3 从两个实验的技术看 尼可刹米对呼吸抑制的解救和地西泮的抗惊厥作用两个实验，孤立地对药物的作用、不良反应进行验证；实验不系统，不能在同一时间同时观察到药物作用随剂量的不断增加发生的改变；实验所用主要仪器（记纹鼓）记录的曲线不完整，客观影响因素多，致使实验结果不准确，这样就极大地影响了实验的效果，还可能产生认识错误；实验缺乏完整性，没有涉及到药物使用的剂量过大可引起机体死亡这一现象，不能在学生思想上对药物过量产生的严重危害有深刻印象。
1．4 从实验的先进性看 实验所用主要仪器落后，现在记纹鼓已基本淘汰，让学生再使用这样的仪器实际意义不大，使学生对实验的兴趣不高，目前电脑已十分普及，掌握其操作已是基本技能，革新后实验过程使用计算机，体现了实验的先进性和时代性，可大大提高学生的实验积极性和兴趣，实验效果更好。
1．5 从经济效益和社会效益看 实验分两个时段做，而每一实验占两个学时，造成时间的浪费；每一组消耗动物数量多，增加了实验开支；用煤油燃烧产生大量浓烟熏记纹鼓，造成环境污染，不利于环境保护。
2 技术革新思路
基于以上几点，为了最大限度地发挥实验的作用，我对两个实验进行技术革新。
2．1 将实验进行合理、有机地整合，并根据药理实验的目的，使实验程序更加完整，提高实验的效果。
2．2 不断探索改进实验所用主要仪器，使实验结果记录更准确，帮助学生正确理解理论知识。
2．3 提高实验的趣味性，调动学生做实验的兴趣，加深对实验的印象，提高实验的效果。
3 技术革新后完整的实验程序
3．1 实验目的
3．1．1 观察吗啡对呼吸的抑制作用和尼可刹米对呼吸抑制的解救作用。
3．1．2 观察尼可刹米过量所致的惊厥反应及地西泮的抗惊厥作用。
3．1．3 观察随着尼可刹米使用剂量的不同机体发生的反应。
3．1．4 通过实验观察到的现象和记录到的结果，联系临床，明确合理用药的重要性。
3．2 实验材料 兔固定器、磅称、鼻插管、液体石蜡、胶布、乙醇棉球、5 ml及10 ml注射器、电脑记录仪(生理、病理、药理)、1%盐酸吗啡溶液、5%及25%尼可刹米溶液、0．5%地西泮溶液、家兔1只。
3．3 实验程序 取家兔1只，称重，置于兔固定器内；将鼻插管一端涂以液体石蜡插入兔的一侧鼻孔，用胶布固定，另一端接压力传感器并与电脑记录仪(生理、病理、药理)连接，记录正常的呼吸曲线；然后由耳静脉推注1%盐酸吗啡溶液1～2 ml/kg，观察并记录呼吸频率及幅度；待频率极度减慢，幅度明显降低时，立即由耳静脉缓慢注射5%尼可刹米溶液1～2 ml/kg，观察呼吸变化；待呼吸抑制解除后，以稍快的速度由耳静脉推注25%尼可刹米溶液0．5 ml/kg，待家兔出现惊厥（躁动、角弓反张等）后，立即由耳静脉推注0．5%地西泮溶液0．5 ml/kg，观察惊厥缓解情况；待家兔惊厥症状完全消失之后，再由耳静脉快速推注25%尼可刹米溶液3 ml/kg，观察家兔的最后反应。
根据记录结果，进行分析，并联系其临床意义。
注：为了保证实验效果，实验中在注射尼可刹米时应注意使用的针头和推注的速度。
3．4 实验结果 注射1%盐酸吗啡溶液后，约40 s后家兔出现呼吸频率极度减慢，呼吸幅度显著降低现象，立即注射5%尼可刹米溶液，20 s左右呼吸抑制解除，约10 min后家兔呼吸恢复正常；然后以稍快的速度注射25%尼可刹米溶液，约10 s家兔出现惊厥，注射0．5%地西泮溶液后，8 s左右惊厥缓解；最后大剂量快速注射25%尼可刹米溶液，家兔立即出现惊厥，约3 min后死亡。
3．5 讨论
3．5．1 通过实验验证了吗啡对机体呼吸有抑制作用。
3．5．2 通过实验看到随着尼可刹米剂量不同，其产生的作用也不同。如使用常用量发挥的是治疗作用（兴奋呼吸中枢，解除吗啡的呼吸抑制作用），使用较大剂量可产生严重的不良反应（家兔发生惊厥），过量使用导致机体死亡。
3．5．3 通过实验验证了地西泮的抗惊厥作用。
3．5．4 通过实验连续、完整地看到了由于使用药物剂量的不同药物作用的转化过程，对药物作用与所用剂量之间的关系有客观地认识，清楚了药物不仅能够产生治疗作用，而且大剂量或超大剂量使用会对机体产生严重危害，明确了严格掌握药物使用剂量的意义，加深了对合理使用药物重要性的理解，为今后临床合理用药奠定了坚实的基础。
4 创新点
4．1 实验程序的创新 尼可刹米对呼吸抑制的解救和地西泮的抗惊厥作用原是两个独立的实验，该技术革新并不是简单的将两个实验合二为一，而是进行有机地融合，并补充了实验程序，使其更加完整、合理。通过一次实验让学生同时看到了药物的治疗作用和毒副反应。
4．2 实验仪器的创新 实验主要仪器最早使用的是记纹鼓，后改为生理二道仪，最后改进为电脑记录仪(生理、病理、药理)。不仅提高了实验的先进性，而且使实验体现了时代特征。
5 革新实验的优点和推广应用的意义
5．1 实验程序完整。通过一次实验连续地看到了药物作用随使用剂量的增加而发生的变化。
5．2 结果记录准确，便于保存，并对记录结果可以进行任意编排。使用电脑记录仪，避免了结果记录（如纸的长度有限）不完整的缺点，也同时排除了实验中的干扰因素（如发条松紧度、纸的平整度），在电脑记录仪上可随意对记录结果进行剪辑。
5．3 实验准备和操作更简便。使用电脑记录仪后，实验准备环节取消了熏纪纹鼓的过程，操作简单化。
5．4 社会效益和经济效益好。实验避免了煤油燃烧产生大量浓烟造成的实验人员身体的损害和环境污染，节约了实验经费支出和实验动物数量。
5．5 推广应用的前景好。技术革新后的实验所用仪器设备是学校必备的，实验中的操作是学生应必须掌握的，较以前实验更合理，效果更好，易于推广应用。
总之，技术革新后的实验，通过一次实验达到了两次实验的目的，克服了单个实验的不足，对实验程序进行了科学、合理的补充和完善，实现了两次实验无法实现的效果，操作简便、省时，结果记录准确，节约了实验经费，减少了实验对环境的污染，具有一定的经济价值和社会价值，实验效果好，推广应用价值大。
参考文献
［关键词］ 炎症;熊胆，药用;小鼠;大鼠
ABSTRACT:OBJECTIVE To study the anti-inflammatory effects of the bear bile lyophilized powder injection.METHODS The models of acute inflammation in ear of mice induced by dimethylbenzene，arthroncus in rats made by carrageenin，subacute inflammation of tampon granuloma in mice and adjuvant arthritis in rats were made，and all above animal models were treated with25，50，100mg/L of the bear bile lyophilized powder injection and observed the curative effects.RESULTSEach inflammation actions were obviously inhibited by the bear bile lyophilized powder injection.CONCLUSION The bear bile lyophilized powder injection has anti-inflammatory effects.
Key words:inflammation;bear bile，medicinal;mice;rats
熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的干燥胆，气味清香或微腥，味极苦而回甜 ［1］ ，具有清热、镇惊及利胆等多种药理作用 ［2，3］ .熊胆冻干针剂是以熊胆汁为主要原料经提取、精制和冻干而制成.本实验利用各种动物模型，观察了熊胆冻干针剂对急性、亚急性及免疫性炎症的抗炎作用，并探讨了其机理.
1 材料
熊胆冻干针剂由延边大学药学院提供;消炎痛片为山西省临汾生物化学制药厂产品，批号为980215;二甲苯为沈阳试剂一厂产品，批号为961003;角叉菜胶为日本和光株式会社产品，批号为ODG7176.实验动物取昆明种小鼠及Wistar大鼠，雌雄兼用，由延边大学医学部实验动物科提供.
2 方法与结果
2.1 熊胆冻干针剂对二甲苯所致小鼠耳壳炎的影响 取体重为（20±2）g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5个组，即消炎痛组、生理盐水组、熊胆冻干大、中、小剂量组，每组各为10只.实验前日及实验前30min，消炎痛组小鼠灌胃给予20mg/kg消炎痛，熊胆冻干大、中、小剂量组小鼠分别腹腔注射100，50，25mg/kg熊胆冻干粉，生理盐水组小鼠腹腔注射生理盐水.将0.05mL二甲苯涂于各组小鼠右侧耳壳两面，左侧作为对照，30min后拉颈椎处死小鼠，取耳壳，用直径为8mm的打孔器取下耳片称其质量，以左右耳耳片质量之差为指标，计算各组小鼠耳片肿胀率及肿胀抑制率 ［4］ ，进行组间比较，结果见Table1.由Table1可见，熊胆冻干大、中、小剂量组和消炎痛组小鼠耳片肿胀率均明显低于生理盐水组，相比较均有显著性差异（P
2.2 熊胆冻干针剂对角叉菜胶所致大鼠足部肿胀的影响 取体重为（170±20）g的Wistar雄性大鼠 40只，随机分为5个组，每组各为8只.分组及给药（剂量）方法同2.1项下方法.将10g/L角叉菜胶（提前24h用无菌生理盐水配制，4℃保存）0.15mL注射于大鼠右后足跖腱膜下致炎，并于致炎前及致炎后1，2，3，4，6h分别以容积法测定大鼠右后足容积，计算各组大鼠右后足肿胀率及肿胀抑制率 ［5］ ，以肿胀率为指标进行组间比较，结果见Table2.由Table2可见，熊胆冻干大、中、小剂量组及消炎痛组大鼠右后足肿胀率均明显低于生理盐水组，相比较有显著性差异（P
2.3 熊胆冻干针剂对小鼠棉球肉芽肿的影响 取 体重为（20±2）g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随 机分为5个组，分组及给药（剂量）方法同2.1项下方法.将15g灭菌棉球植入小鼠两侧背部皮下，手术当日开始给药，连续给药7d，第8日拉颈椎处死小鼠，剥取肉芽肿称其质量，60℃烘干8h后再次称其质量.湿质量及干质量均以mg/g计算 ［6］ ，进行组 间比较，结果见Table3.由Table3可见，熊胆冻干 大、中、小剂量组及消炎痛组小鼠肉芽肿湿质量及干质量均明显低于生理盐水组，相比较有显著性差异（P
3 讨论
炎症反应与许多疾病的发生、发展和治愈过程密切相关，是具有血管系统的活体组织对局部损伤的一种防御反应.在类风湿性关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮及强直性脊椎炎等慢性疾病的发生和发展过程中它是引起机体损伤的病理变化.实验结果表明，100mg/kg熊胆冻干针剂的肿胀抑制率与消炎痛相似，提示熊胆冻干针剂的抗炎作用也主要是抑制前列腺素E 2 的生物合成和释放，同时对组织胺、5-羟色胺及缓激肽等炎症介质的生成和释放也有抑制作用.慢性炎症是由于致炎因子持续存在并损伤组织所致，它的持续时间较长，炎症部位病变以巨噬细胞和淋巴细胞浸润及小血管和结缔组织增生为特征.本实验结果表明，熊胆冻干针剂对肉芽组织增生有明显的抑制作用.本实验结果表明，熊胆冻干
针剂对大鼠佐剂关节炎原发病变的炎症反应和继发病变引起的免疫功能紊乱均有较好的预防和治疗作用，其作用机制有待于进一步研究.综上所述，熊胆冻干针剂对急性、亚急性及免疫性炎症有治疗作用.
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