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（一）严峻的发展形势
我国传统音乐存在上千年，是我国非物质文化遗产中的瑰宝，由于其自身不可隔断的传承性，导致我国传统音乐一直处于在社会变迁中求发展，在社会进步中求传承的发展情况。近几年来西方流行音乐的闯入对我国传统音乐的传承产生了一定的冲击，西方流行音乐在人们生活中占据了绝对优势，这对于我国传统音乐的传承和发展造成了极其不利的影响。根据调查数据显示，针对学龄前儿童的音乐培训机构也几乎没有关于传统音乐的培训学习课程和资料。种种现象表明我国的传统音乐目前处于一种极其尴尬的处境，必须要想办法将传统音乐传承发展下去。
（二）学前音乐教育与传统音乐的传承作用
学前音乐教育是传承传统音乐文化的重要载体，通过学前音乐教育这个课程，能够使得更多儿童提高对传统音乐进行系统性的接触和学习，并逐步在社会上扩散开来。此外学前阶段是人们最易接受新事物的时期，在此期间对学龄前儿童进行传统音乐文化的音乐培养，有利于他们接受民族音乐语言的熏陶伴随着音乐成长；传统音乐的教育是学前音乐教育的重要组成部分，目前我国还没有一本适合对幼儿进行民族音乐教育的标准题材，西方音乐的闯入也让人们对于民族音乐进入一个冷淡期。为了能让我国的传统音乐得到良好的发展，我们在吸收西方音乐的同时更要注重我国传统音乐的交流与发展，从幼儿时期开始便努力培养其民族审美观、民族精神等，让民族传统音乐教育成为学前音乐教育的重要组成部分。
二、学前音乐教育与民族传统音乐的传承与发展策略
民族传统音乐对于学前音乐教育具有不可替代的作用，学前音乐教育要想发挥传统音乐的重要性，就必须要考虑到民族传统音乐的特点和学龄前儿童的身心发育特点，在学前音乐教育中认真推选出符合学龄前儿童的民族音乐来进行教学，才能确保民族传统音乐能在这里得到良好的传承与发展。
（一）分析民族传统音乐的特点，对应的融入学前音乐教育
民族传统音乐的发展历史源远流长，在我国音乐发展类别中属于音乐的集大成者，对于学前音乐的教学具有指点性的作用。因而在学前音乐教育的发展中，教师要做好对民族传统的特点分析工作，确保两者能在大部分地方相融合，同时保证学前音乐教育能够在民族传统音乐的传承和发展中取得成效。针对此现状，对民族传统音乐的特点有着充分独到的分析见解很重要，这是保证民族音乐能够得到有效传承的保证。
（二）合理选择民族传统音乐的教学内容
关于学前音乐教育和民族传统文化的传承性要求是既要保证民族传统音乐的特点有所保留，还要保证民族传统音乐能够满足学龄前儿童身心所需，做到合理选择民族传统音乐的教学内容，有助于学生更好地理解融入音乐，为实现学前音乐教育的有效性做好准备。
（三）重视对民族传统音乐的总结
我国的民族传统音乐一直处于不断的发展之中，因而对民族传统音乐进行不定期的总结有利于掌握住民族传统音乐发展的进度，从而及时对学前音乐教学内容加以调整和改进。这不仅是提高学前音乐教学水平的措施，更是延续民族传统音乐的继承办法，让民族传统音乐仍然活跃在我们的生活与工作中。
（四）优化学前音乐教育的课程
1.学校里要开设民族传统音乐的鉴赏课，这是对幼儿进行最基本的民族音乐学习，不仅能培养出幼儿对于民族民间音乐的兴趣，增强其民族精神和对家乡的热爱之情，更能帮助幼儿在欣赏的过程中逐步把握音乐的旋律和节奏，为提高幼儿的音乐素养做好基础工作。
2.学校里要开设民族传统音乐的演唱课程。在进行完最基础的鉴赏课之后，教师要逐步引导幼儿进行相关民族传统音乐的部分演唱。在这里需要注意的是：学前教育工作者必须要选择一些耳熟能详的歌曲或者是将部分歌曲进行改变，在教幼儿进行演唱的过程中要通过肢体动作和语言表达能力让幼儿感受到歌曲中所蕴含的思想与感情，让幼儿在音乐中感受到积极向上的民族精神与力量，这在很大程度上也能够促进民族文化的传播与继承。
3.学校尽可能提供民族民间乐器。在进行学前音乐教学时，可以引导幼儿对笛子、葫芦丝等民族民间乐器进行初步的探索与研究，幼儿正处于身心发育期，这类实操教学很容易引发幼儿的学习兴趣，各种乐器音色、音调、旋律等方面的不同会促进幼儿对发音原理的理解，让其感受到民族音乐的魅力，有利于从小培养幼儿对于民族音乐的兴趣。
在提倡各民族和谐共处的今天，多元文化聚集的高校中不同民族学生间保持和谐的人际关系显得尤为重要。本研究选取的延边大学是一所具有鲜明民族特色的综合性大学，不同于内地的民族分布刺激着大学生的生活，增加他们人际交往机会的同时也使他们面临着更多的人际冲突。民族身份、文化传统等的差异，特殊的家庭人际关系网构成朝汉大学生人际冲突的重要原因，形成了与一般高校的鲜明对比，也是大学生族际冲突的一种折射与缩影。因此，本文借探究朝汉大学生人际冲突的影响因素，以帮助朝汉大学生增强心理适应能力，提高大学素质教育质量，加强各民族文化共生共享，补充朝汉大学生人际冲突解决办法的理论建议。
一 大学生人际冲突的影响因素的研究
对于人际冲突的定义，国内外学者并无统一意见。在此，我们认为人际冲突是一种广泛存在的社会现象，是人际关系中的一种对立行为，表现为人际关系双方之间的紧张和对抗，包括互相不理解、不信任、怀疑、敌意和对抗。人际冲突的双方都有的主观感受会产生带有主观体验的冲突行为，常表现为人与人之间排斥、敌视和侵犯。
1.大学生人际冲突的影响因素
人际冲突的过程是一个动态、不断改变的历程，也是客观存在的，是人际互动过程中不可避免的现象。本文所探究的朝汉大学生人际冲突是指朝鲜族大学生和汉族大学生之间由于差异、被侵犯、个性、沟通方面的不协调所引发的交往紧张状态和对抗过程。
第一，人际交往中气质、个性的差异常使人产生不愉快的感觉，当代青年“自我为中心”的特征也严重阻碍了人际交往，诱发冲突。研究表明，在个性和性格中存在心理偏差或者人格障碍的人更容易产生人际冲突。第二，对沟通技巧知之甚少的大学生不敢、不愿、不懂、不善沟通，因此而产生的沟通障碍时有发生。受电子科技的影响，沉迷于虚拟世界的“宅男、宅女”面对面的交流越发困难，使得双方想法被压抑、沟通质量欠佳。而且，在跨民族沟通中，由相异语言造成的沟通障碍也成为影响跨民族人际冲突的重要因素。第三，在校内外有限资源的分配上因竞争而产生的利益争夺也是诱发因素之一。为了这些无法增加的资源，双方一旦成为竞争者，冲突就在所难免，难以调和。第四，由习惯、认知的差异，民族间宗教、文化传统的差异带来的人际冲突也占据了一定的分量。如果成员彼此行为模式差异过大，就会产生不理解、拒绝的现象，形成一种主观体验的对立行为，即冲突。
2.大学生人际冲突的应对方式及效果
托马斯提出回避、强迫、迁就、合作、折中方式五种应对人际冲突的策略。而中国大学生多采用“合作、折中”“迁就、回避”和“抗争”策略，但调解能力并不强，这与大学生人际交往区域限制、缺乏人际冲突调解的训练与实践经验有关。
二 研究对象、方法与过程
1.研究对象
本研究采取分层抽样方式对延边大学535名被试进行问卷调查，通过专业、年级、性别、民族、是否为独生子女和地域来划分。实发问卷535份，回收492份，回收率91.96%，有效问卷456份，有效率92.68%。所有被试均未接受过系统的相关测验。
本研究被试频率分布如下：以专业分，人文社科类121人（26.5%），理工农医类111人（24.3%），语言类111人（24.3%），体育艺术类113人（24.8%）；以年级分，2011级153人（33.6%），2012级171人（37.5%），2013级132人（28.9%）；以性别分，男性168人（36.8%），女性288人（63.2%）；以民族分，朝鲜族235人（51.5%），汉族204人（44.7%），其他民族17人（3.7%）；以是否为独生子女分，独生子女317人（69.5%），非独生子女139人（30.5%）；以地域分，来自城市237人（52.0%），来自县城118人（25.9%），来自农村101人（22.1%）。
2.研究工具
第一，本研究使用自编的朝汉大学生人际冲突来源问卷，采用5点计分法，包含差异、被侵犯、沟通、个性4项因素。
第二，数据统计使用SPSS17.0。
三 研究结果与分析
1.朝汉大学生人际冲突影响因素的因子分析
对问卷进行因子分析，最终生成差异、被侵犯、个性、沟通4个因子。（1）差异：由于在语言、习惯、行为上存在差异，或由认知差异而引发的冲突。（2）被侵犯：为保护被侵犯的权益或精神、物质而引发的冲突。（3）个性：由于个性、信仰不同产生的不包容所引起的人际冲突。（4）沟通：由沟通渠道不畅、信息交流不够或被曲解引起的不信任、不尊重的人际冲突。
2.朝汉大学生人际冲突来源问卷结果分析与讨论
第一，描述性统计结果与讨论。
总体上看，朝汉大学生人际冲突处于轻度状态（见表1）。作为具备知识、技能和思想道德修养较高的当代大学生，多数能保持良好的交际自控力。大学生的主流群体“90后”在个性上有一定共性，彼此了解并认同。但处于以自我同一性的形成、更为成熟的人际关系以及向成人角色的过渡为标志的青年中期的他们，突然从备受保护的客观环境进入大学，对各种人际关系的分析、判断，受到不成熟社会性的制约使他们找不到有效的途径，因而产生人际矛盾，但碍于道德的约束，他们倾向于将矛盾淡化，尽力控制人际冲突的发生。
此外，4项因素极大值均接近5，大学生中也存在个别较严重的冲突。进入大学后，他们在专心考虑、探索、确立自我的过程中，少数处于弥散型状态的人在自我同一性确立上不能获得共享的同一性从而无法满意地融入社会、恰当地处理人际关系，加上自控力的缺乏，易产生极端行为。
相较而言，被侵犯的均值最高（M=2.542）。当代大学生多为独生子女，习惯唯我独尊，认为所有人都应承认、支持、接纳自己，在交往过程中稍有不满意就会觉得被侵犯或侵犯他人，这种以自我为中心的特征恰是大学生人际冲突的症结所在。
第二，人口统计学差异。
一是不同专业、年级、地域的差异分析结果与讨论。通过单因素方差分 析（见表2）。不同专业的朝汉大学生在4项因素中均存在显著差异。人文社科类学生（以下简称文科生）在4项因素中均值最小，即人际冲突处于轻度状态，而其他三类专业均为中度。此外，文科生与语言类和体育类学生在4项因素中都呈现显著差异，与理工农医类学生（以下简称理科生）在差异、被侵犯、沟通3项因素中呈现显著差异，且前者强于后者。在个性因素中，理科生和体育艺术类学生表现出显著差异（P=0.035）。
大学是向职场过渡的时期，较为稳定的职业个性特征形成后对人际关系产生较大影响，因此专业学生间表现出极为显著差异。文科生表达力强、善于沟通，在人际交往中显出优势。相较而言，“理性、直接、没情趣”的理科生在沟通中喜欢用枯燥、尴尬的封闭式问题，易造成沟通的不协调；虽然语言类学生研究语言，却不善在实践中运用；此外，根据Y-G人格测验调查表显示，艺术类大学生有与普通大学生不同的人格特质，他们过于追求个性，且攻击性强，不愿听他人意见，气量小、承受力差，一旦事与愿违多采用极端方式，较易形成极端人际冲突。而每天接触枯燥、精细内容的理科生谨言慎行的性格与思想活跃、特立独行的体育艺术类学生形成强烈的个性对比，产生显著差异。
此外，社会政治经济的巨变强烈冲击着大学生的思维模式、价值观念，这使得社会阅历较浅的大学生心理过早成熟，产生极为相似的处世态度，因此不同年级的学生对4项因素的态度并未表现出显著差异。但是，延边大学朝鲜族达40%左右，新的语言、被“朝化”的生活方式使大一新生对突如其来的变化无法完全适应，通过长期生活学习，适应了本地文化，克服差异，因此2011级和2013级在差异因素中表现出显著差异（P=0.032）。此外，根据佩里的大学生思维转变阶段论可认为大一新生处于二元论阶段，对问题的看法非彼即此，绝对化的思维易激化人际关系；大三学生进入约定型阶段，他们在分析事物时既能坚持约定俗成的立场和观点，又能适时做出调整，恰当地避免人际冲突的发生。
城乡一体化建设使城市与乡村的差距减小，信息化时代使人们的交流过程跨越了地域的限制，加之青年学生对新事物接受力较强，因此不同地域的大学生人际冲突产生的可能性就更小。被侵犯因素中农村相较于城市（P=0.024）、县城（P=0.040），个性因素中农村相较于县城（P=0.019）均表现出显著差异。虽然城乡差距越来越小，但毕竟存在一些甚至更大的差异。一般来说，城市学生家庭条件优于农村学生，极易表现出优越感，多数人都较为自我，不懂换位思考，所以人际冲突较易产生。
二是在不同性别、民族和是否为独生子女上的差异分析结果与讨论。通过独立样本T检验，3个分组变量在4项因素中均不存在显著差异。
当今社会提倡男女平等，男性和女性要进行相同的社会活动、承担相同的社会家庭责任，虽然他们的能力不相上下，但由于女性姣好的容貌、性格等优势可以帮助她们取得更好的人际关系。但同时受到缺乏集体观念、过分求全责备、常以挑剔和防范的眼光看待他人等因素的局限，阻碍了她们拓展人脉，成为引发人际冲突的根源。
朝汉民族间的人际冲突水平处于轻度。在对待差异和沟通问题上，汉族大学生要稍微严重（P=2.581，P=2.569）。在延大，汉族学生被认为是“少数民族”，与朝鲜族不同的民族特征使人际交往变得复杂，常产生孤独、缺少支持和关爱等感受，导致他们不自信，渴望又排斥人际交往，产生压力、发生摩擦。虽然一个民族与另一个民族间的差别常被夸大产生民族形态曲解，当这种曲解不断积累，就形成民族偏见产生族际冲突，但朝汉两民族并未表现出显著差异和民族偏见。
此外，无论独生子女与否，他们的人际冲突状态都处于轻度。经济的发展使人民生活水平日益提高，富足的生活使孩子的需求得以满足。因此，独生子女与非独生子女的个性差异并不明显，他们在人际交往过程中展现出相似的能力。虽然如此，独生子女的父母在关爱及与其相处的时间、财力等方面会优于非独生子女，致使其形成高傲、自我、不愿分享的特征。进入大学后，平等的地位、没有家长的呵护、较弱的情绪稳定性都会诱发他们的人际冲突。因此，差异和个性两个因素中，独生子女（M=2.534）较非独生子女（M=2.464）稍严重。在被侵犯和沟通两因素中，非独生子女（M=2.578）较独生子女（M=2.527）稍严重。由于非独生子女多和成年人相处，思想更为成熟、主动性更高、性格外向、会恰当地保护自己的权益不被侵犯，大学中成年人的交往方式使他们在交往中如鱼得水。
四 研究结论与建议
1.研究结论
第一，朝汉大学生人际冲突情况并不严重。差异、被侵犯、个性、沟通4项因素对朝汉大学生人际冲突造成影响较小。
第二，人文社科类学生人际交往技能较强，冲突发生率最低。
第三，被侵犯是形成朝汉大学生族际冲突的首要因素。
2.建议
第一，加大心理健康教育工作投入，开展冲突教育，减少人际冲突的发生。虽然朝汉大学生的人际适应力较强，但对依然存在的人际冲突问题，学校应加大对学生心理健康教育工作的投入与重视，将冲突教育提上日程。学校应该从入学之初就有意识地对学生传达避免人际冲突的方法，帮助他们树立正确的人生观、交友观。通过开设有关课程或讲座，丰富大学生的理论知识；通过开展校园文化活动和社会活动丰富实践经验，为进入社会做好准备。
第二，调整对各个专业学生的教育理念与教学方法，改善大学生人际交往状况。当今社会复合型人才急缺，“两耳不闻窗外事，一心只读圣贤书”的做法是走不通的。社交生活的缺乏使他们面临人际危机时不是逃避就是冲突。针对不同专业的学生，结合自身局限性，社会、家庭、学校通过对教育理念与教学方法的调整，比如摒弃那些传统观念，综合评价学生，帮助他们全面发展，释放心理束缚，完成自我突破，形成良好的人际关系。
第三，结合个体特征，设定合理的人际期望；学会正确的自我宣泄，提高情绪调节能力。恰当的人际期望可以引导人际关系走向成功。结合个体特征，建立符合自身的合理期望，从“现实”走向“理想”。此外，学会宽容、接纳自己，学会合理归因，通过自我调节和自我宣泄避免人际冲突的发生。
[关键词] 精准医学；基因组学；医学研究生；培养
[中图分类号] R394；G642 [文献标识码] A [文章号] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04
[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.
[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation
精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。2015年1月20日，美国总统奥巴马发表讲话，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制订个体医疗方案，拉开了精准医学的大幕。精准医学体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向，必将在不远的将来惠及国民健康及疾病防治。基因组学研究是实现精准医学的重要手段。本文就精准医学时代培养医学研究生利用基因组学进行科研工作和疾病诊疗的重要性以及基因组学教学模式的调整进行初步探讨。
1 精准医学的本质
精准医学是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技，依据患者内在生物学信息及临床特点，在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门订制医疗模式[1]。精确、准时、共享、个体化是精准医学的四要素。
精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究，寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类；完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化，达到个体化的精准医疗[2]。如何将精准医学基础研究成果转化，服务于临床实践，将是精准医学模式下需要着重思考的问题。
一、人类基因组计划与基因组学
在荣膺1962年诺贝尔生理学医学奖的沃森(JamesDeweyWatson)、克里克(FrancisHarryComp?tonCrick)和威尔金斯（MauriceHughFrederickWilkins),于1953年发现DNA双螺旋结构之后。相继于1958年和1980年罕见地两次荣获诺贝尔化学奖的桑格（FrederickSanger),先后完整定序了胰岛素的氨基酸序列和发明很重要的DNA测序方法，这些划时代的杰出成就于20世纪后半叶完全“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”。于是20世纪80年代形成了基因组学，在随后20世纪90年代人类基因组计划实施并取得很大进展后，基因组学取得了惊人的长足进展。
基因（gene)是DNA(脱氧核糖核酸）分子上具有遗传特征的特定核苷酸序列的总称，系具有遗传物质的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。例如不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，是基因差异所致。基因是生命遗传的基本单位，不仅是决定生物性状的功能单位，还是一个突变单位和交换单位。由30亿个碱基对组成的人类基因组，蕴藏着生命的奥秘。
基因组（genomes)是一个物种的完整遗传物质，包括核基因组和细胞质基因组。即基因组是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部DNA分子的总和。显然原先只关注单个基因是远远不够的，应当深入研究整个基因组，于是产生了基因组学。
基因组学（genomics)是专门从分子水平系统研究整个基因组的结构（以全基因组测序为目标）、功能（以基因功能鉴定为目标）以及比较（基于基因组图谱和序列分析对已知基因和基因的结构进行比较）的分支学科。基因组学着眼于研究并解析生物体整个基因组的所有遗传信息，突出特点是必须以整个基因组为研究对象，而不是只研究单个基因；同时还要研究如何充分利用基因在各个领域发挥作用。基因组学概括起来涉及基因作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学问题。这门分支学科交叉融合了分子生物学、计算机科学、信息科学等,并以全新视角探究生长与发育、遗传与变异、结构与功能、健康与疾病等生物医学基本问题的分子机制，同时提供基因组信息以及相关数据系统加以利用，进而解决生物、医学和生物技术以及相关产业领域的有关问题[3]。基因组学的主要目标包括认识基因组的结构、功能及进化规律，阐明整个基因组所涵盖遗传物质的全部信息及相互关系，为最终充分合理利用各种有效资源，以提供预防和治疗人类疾病的科学依据。
人类基因组计划（humangenomeproject，HGP)的确立和实施极大地促进了基因组学的发展。人类基因组计划的提出，可追溯到寻求新方法解决日本广岛长崎原子弹幸存者及其后代的基因突变率检测低于预期问题。1984年12月美国能源部资助召开的环境诱变和致癌物防护国际会议,第一次提出测定人体基因和全部DNA序列，并检测所有的突变,计算真实的突变率。1985年6月，美国能源部正式提出了开展人类基因组测序工作，形成了“人类基因组计划(HGP)”的初步草案。历经几年酝酿与论证，1988年美国国会批准拨款，支持这一被誉为完全可以与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”并列相比美的宏伟科学计划。1990年正式启动后，陆续扩展成为美国、英国、法国、德国、日本和中国共同参加的国际性合作计划。2000年人类基因组工作框架图（草图）完成，是人类基因组计划成功的标志。
HGP这项规模宏大，跨国家又跨学科的大科学探索工程。旨在测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的30亿个碱基对所组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息，解码生命奥秘，探索人类自身的生、老、病、死规律，揭示疾病产生机制以提供疾病诊治的科学依据。截至2005年，人类基因组计划的测序工作已经完成，但基因组学等研究工作一直在不断深人和扩展。例如，2006年启动了肿瘤基因组计划力求揭示人类癌症的产生机制以及癌症预防与治疗的新理念。当下已经迈进后基因组时代，从揭示生命所有遗传信息转移到在分子整体水平上对功能的研究（功能基因组学）。21世纪的生命科学以新姿态和新方法阔步向着纵深发展，同时有力推进了基础与临床医学、生物信息学、计算生物学、社会伦理学等相关学科的蓬勃发展。为促进这些相关学科及其应用的更好发展，尤其推动在人类健康与疾病、个性化医疗、农业、环境、微生物等诸多领域的广泛应用，自2006年以来巳经召开了十届国际基因组学大会（ICG)。第10届国际基因组学大会于2015年10月在中国深圳举行,特别就临床基因组学、生育健康、癌症、衰老、精准医疗、人工智能与健康、农业基因组学、合成生物学、生命伦理和社会影响、相关组学及生物产业等热点问题进行深人研讨，展现了相关组学的旺盛活力。
二、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等与基因组学相辅相成
基因组学作为研究生物基因组的组成，组内各基因的精确结构、相互关系及表达调控的科学，又必须从系统生物学角度与方法，着眼于整体出发去研究人类组织细胞结构、基因、蛋白质及其分子间相互作用，并通过整体分析研究人体组织器官的功能代谢状态，从而才能更有效地探索解决人类疾病发生机制及其诊治与保健问题。
虽然人类基因组图揭示了人类遗传密码，而对生命活动起调节作用的是蛋白质。基因组研究本身不能体现蛋白质的表达水平、表达时间、存在方式以及蛋白质自身独特活动规律等。因此，自从基因和基因组学问世以后，分子生物学的组学大家庭中，不断延伸分化形成了相互密切关联的转录组学（tmnscrip-tomics)、蛋白质组学（proteomics)、代谢组学（metabo-lomics),以及脂类组学（lipidomics)、免疫组学（lmmu-nomics)、糖组学（glycomics)、RNA组学（RNAomics)等,这些相互密切关联的组学构成丰富的系统生物学以及组学生物技术基础。
转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录情况以及转录调控规律的分支学科。也即转录组学是从RNA水平研究基因表达的情况。转录组即一个活细胞所能转录出来的所有RNA的总和，是研究细胞表型和功能的一个重要手段。可见在整体水平上研究所有基因转录及转录调控规律的转录组学，乃是功能基因组学研究的重要组成部分。
蛋白质组（proteome)是指一个基因、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质。而蛋白质组学研究不同时间、空间发挥功能的特定蛋白质及其群体;从蛋白质水平上研究蛋白质表达模式和功能模式及其机制、调节控制及蛋白质群体中各个组分。蛋白质组本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生，细胞代谢等过程的整体而全面的认识。基因组相对稳定，而蛋白质组是动态的概念。研究蛋白质组学是基因组学研究不可缺少的后续部分,也即生命科学进人后基因时代的特征。
代谢组学的概念源于代谢组，代谢组是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物。代谢组学则是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新分支学科。代谢组学以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支。继基因组学和蛋白质组学之后新发展起来的代谢组学，是借助基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系。基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命的活动，而实际上细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的。因此有研究者认为“基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了”。所以，代谢组学迅速发展并渗透到诸多领域，例如疾病诊断、医药研制开发、营养食品科学、毒理学、环境学、植物学等与人类健康密切相关的各领域。
三、放射组学在交叉融合中应运而生
2015年是伦琴发现X射线120周年，正如简明不列颠百科全书所评价：X射线的发现“宣布了现代物理学时代的到来，使医学发生了革命”W。近40多年来计算机科学技术的交叉融合，以X射线透射开始并不断拓展许多种类型的医学成像技术，又经历了数字化革命而呈现出跨越式发展。数字化医学影像学已经成为现代医学不可或缺的重要手段和必不可少的组成部分。医学影像学在保健査体、疾病预防、疾病筛査、早期诊断、病情评估、治疗方法选择、康复疗效评价等，以及生命科学研究方面发挥了越来越大的不可替代作用。随着多排螺旋CT、双源CT、能谱CT、磁共振成像（MRI)、单光子和正电子计算机断层显像（SPECT与PET)、图像融合一体机成像(PET/CT等等）诸多影像医学新设备、新技术、新方法层出不穷，医学影像学巳经从结构成像发展到功能成像，又迈向分子影像学的新阶段。尤其进人21世纪后，分子影像学方兴未艾地蓬勃发展，已经成为分子生物学的重要手段。当前数字化医学影像学所形成的大数据又密切关联到相关基因组学，应运而生了放射组学（radiomicsV）。如果说20世纪驱动医学影像学的发展主要是依靠物理学和计算机科学技术、电子工程科学技术等，而21世纪则迫切需要与医学、分子生物学（包括基因组学等诸多组学）等相关学科进一步深人交叉融合相辅相成。
放射组学（亦有称之为影像组学）、分子影像学完全是与基因组学、蛋白质组学等相关组学彼此关联并相互促进而不断发展的。整合各种技术实现运用影像学手段显示人体组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,并能反映活体状态下分子水平变化，从而对其生物学行为在分子影像层面进行定性和定量研究，无论在人体保健与疾病的诊断治疗，或者在药物研究开发，以及在基因功能分析与基因治疗研究等方面，都凸显了巨大优势和良好前景。
包含分子影像学的数字化医学影像学迅速发展，可提供越来越丰富的多层次医学影像数据资料，显然必须加以深度发掘并充分利用这些极其庞大的数字化信息。通过放射组学研究，解码隐含在医学影像信息中的因患者的细胞、生理、遗传变异等多因素共同决定的综合影像信息，并客观且定量化将其内涵呈现在临床诊治、预后分析的整个过程，这无疑会成为临床医学具有重大意义的革命。应运而生的放射组学，就是致力于应用大量的自动化数据特征化算法将感兴趣区域（regionofinterest,R0I)的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征空间数据。数据分析是对大量的影像数据进行数字化的定量高通量分析，得到高保真的目标信息来综合评价肿瘤的各种表型（phenotypes),包括组织形态、细胞分子、基因遗传等各个层次。例如近期文献报道，放射组学可揭示肿瘤预测性的信号，能够捕获肿瘤内在的异质性，并与潜在的基因表达类型相关联。
美国的国家癌症研究所（NationalCancerInstitu?te,NCI),已经建立量化研究网络（quantitativere?searchnetwork,QIN)，旨在共享数据、算法和工具，以加速影像信息量化的合作研究网络U5]。他们将放射组学的建设及应用框架分为5部分:①图像的获取及重建;②图像分割及绘制；③特征的提取和量化；④数据库建立及共享；⑤个体数据的分析。当然这些均是很有挑战性的工作。
放射组学通过标准化的图像获取以及自动化的图像分析等,能为疾病的诊断、预后及预测提供有价值的信息。近期的研究还提示放射组学能有效预测不同患者中的肿瘤基因异质性等，可见放射组学有着广阔应用前景。四、发展相关组学更好共促精准医疗
从基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等2直到新形成的放射组学，均是在相关学科交叉融合中，当条件与时机发展到一定程度而瓜熟蒂落催生。
这些相互关联的组学全部都兼备着学科分化以及整合的特色。学科交叉融合根据发展需要分化催生出4新分支，而所有这些组学分支学科又都从系统生物学角度出发，注重对形成的分支学科自身整体开展研I究。正是如此辩证统一的现代科技发展特点，如同DNA的螺旋结构一样在不断深化中而螺旋式上升，7推动科学技术向更深层次和更高水平发展。
【摘要】 论述了中医基础理论与基因组学的结合及其必要性和可能性。一方面，将中医基础理论推向基因组水平，把基因组分为五脏基因组部分，明确了基因组微观经络系统，精气神为基因组的不同功能表现；另一方面，提出了微观辨证的概念指出，中医基因组学的建立将具有划时代的意义。
【关键词】 中医基础理论 整体论 基因组 形神
中医药学是以古代朴素唯物论及朴素辨证法为基础，经过历代中医长期临床实践及切身体会，逐步形成了独具整体特色的生命科学体系并证明了自身理论科学性，正确反映了人体生命活动的整体运行规律［1］。但是，到了现在却受到了现代医学尤其是分子生物学的极大冲击，于是中医药学的现代化和再次发展问题就摆在眼前了。笔者认为中医药学现代化的关键就是认清中医药学的优缺点，以整体理论为核心，努力吸收当代科学技术，特别是现代医学、信息技术以及分子生物学等精华，发展中医特色的分子生物学和基因组学，建立基因组基础上的微观辨证，完善中医的辨证论治观。只要坚持整体论，中医药学就不会被西化，并且可以吸收当代生物学科技等发展成为具有整体特色的现代生命科学体系。
1 中医基因组学建立的现实性
1.1 基因组的整体性
分子是生命所依赖建立的最小单位，生命就是在分子的基础上建立起来的。生命科学发展到了分子阶段后，出现了不同于以往的整体化趋势。现在的后基因组学就是由还原论逐步走向整体论的典型。
人的形成是从一个受精卵的基因组开始的，基因组中包含了一个人成长的全部信息，在与受精卵细胞质的相互作用中，开始了演化，最后发育成了一个完整的个人。细胞的生理活动也是在基因组的调控下进行的，基因组是细胞的信息和调控中心。
现代分子生物学研究表明，人体特化和尚未分化的细胞一样，含有同样全部的遗传信息，因而具有发育的可能性。植物基因工程、蛙的核移植试验以及克隆羊、牛的诞生等就充分说明了细胞核的全能性。
1.2 形神观
广义之神，从整体上说，是人体生命活动的整体特性，是生命的整体功能，是生命的结构和功能的统一。 而形则包括脏腑五体、五官九窍、四肢百骸等有形躯体，以及滋养五脏、百骸的精、气、血、津、液等及其滋生助养下的经络俞穴。在人体有形物质的相互联系和作用中蕴涵着和完成了人的整体功能，在人体整体的指导下，完成了各个部分的相互作用。宏观是微观的集合，在当展的分子生物学中，在生物大分子的相互作用中体现了人的整体特性。整体、阴阳依然是人体分子运动的主宰和统帅，中医理论对微观的分子的研究仍然起着指导作用。基因组属于中医“精”的范畴，是狭义之精，是整体性的，精可化气，而气具有信息性，所以精也具有信息性，具有宏观人体的信息性。
1.3 结合的可行性
从上可以看出，在基因组阶段，中医理论依然可以适用，依然是基因组研究的指导。由于基因组的全能性，基因组整体的信息和宏观人体的信息具有了重合性，因此基因组整体和宏观整体是同一的，整体的时空特异性和信息量是一致的，是同一整体的不同表现。
2 中医基因组学的概念
中医基因组学是在继承传统中医优秀的整体特色的基础上，结合分子生物学、基因组学的优势，建立的分子基础上的中医学，建立起综合—分析基础上的整体生命科学；中医基因组学不但可以解释、破译、发展基因组学，并且可以使中医完善化并现代化，从而更好地认识生命及人的本质。它的手段是利用优秀的中医整体特色作为指导，结合分子生物学和基因组学技术手段去研究人类基因组的结构和功能，是中医微观辨证的根本理论基础。
传统中医学是宏观整体的，描述的是宏观的整体生命现象，但是并没有深入到微观的基因组和其他的生命大分子方面，因而没有形成完善的生命科学，必然有模糊性、类比性等缺点；但是中医学科学地描述了宏观的人体整体性，为微观的基因组学奠定了科学的基础，为中医基因组学的建立指明了方向。传统中医学与中医基因组学分别建立在宏观和微观两个不同的层次，因而具有不同的特点，二者的结合组成了人体整体，宏观和微观两个理论完善了中医理论，建立在基因组基础上的微观辨证也因此完善了中医的辨证论治体系［2］。
3 宏观和微观整体规律的对应性
基因组是人类乃至人体赖以建立的分子基础，是由23对相互影响相互作用的染色体而构成，是人体的微观信息整体。宏观的整体性是由于内在的微观根据所决定，是微观基因组整体性的外在表现；而23对染色体并不是随便组合而成，是有一定规律的，各染色体之间存在着密切的联系，存在着相互依赖相互作用的关系，它们之间组成了一个整体。各染色体中各基因之间也不是相互独立的，也存在着密切的联系，存在着相互依赖相互作用的关系，它们之间也组成了一个整体。只有这样有序的整体才可以最后形成宏观人体这样有序的整体，否则是不可想象的。
由于宏观和微观整体规律的同一性，内在规律有序性地同一。二者的规律是一一对应的。基因组从整体上来说可以分为五个脏腑系统，五脏基因组的相互作用形成了一个生命的统一体。肾脏为基因组初步分化的产物，它以结构为主；心脏为基因组功能的最高点；以肾为主，五脏共合，形成精系统，形成具有生殖作用的精；以心为主，五脏共合，形成脑；以脾为主，五脏共合，形成四肢。每一脏都可以按阴阳转化规律形成自己的基因组系列。五脏在宏观上是以五行式功能形式而构成统一整体的。各脏腑内部的细胞基因组是含该脏腑该细胞特异信息的基因组，这些含脏腑特异基因组信息的细胞通过所演化的蛋白组与该脏腑系统其他细胞基因组相互作用保持着该脏腑系统自身的稳定性，该脏腑所有的特异基因组信息的集合构成了该脏腑特异的基因组信息模块。该特异脏腑基因组信息模块又通过特异蛋白组（激素、酶等）对其它脏腑基因组调控作用而保持着人体五脏整体的稳定性。这些特异蛋白组的功能与特异脏腑的气的功能是一致的。五脏的气是相生相克、制化胜复的。人体是由五脏所构成，五脏各自的特异脏腑基因组信息集团本身也就是相生相克、制化胜复的，它们构成了全息的基因组。人体基因组是由五脏基因组集团所构成，各脏基因组信息集团是由诸多基因所构成的网络调控集团。而不同脏腑基因组集团之间的联系路线以及基因之间相互联系的路径构成了微观的经络系统。脏腑集团间的联系构成了内经络系统，是脏腑之间相生克复关系和脏与腑表里关系的路径，外经络系统是脏腑基因组与肢节基因组并与外界联系的路径。正是由联系才构成了基因组的统一整体。
尽管人的各种组织器官的结构、功能都不相同，但都是从一个受精卵分化、发育而来，因而每个细胞都保存着最原始的共同信息，这是构成人体整体的基础，人的每个细胞的遗传物质中都包含着人的全部整体特性。不同细胞进行的不同气化。正是由于人体整体复杂性的表现，而局部的特殊性正是由整体特性决定的。
4 基因组微观整体的建立的分子理论基础
张洪钧、彭莉把组成生命的遗传物质DNA/RNA按中医理论进行了分类，并预测如果能将基因等分子进行阴阳五行分类，则阴阳相互作用规律、五行生克制化规律可直接应用于基因组网络分析；不过，笔者认为人类具有自然物质所不同的主动能动性，因而人类基因的阴阳分类不必拘泥于自然界的阴阳分类，A，G，C，T的三联体密码就是人体的八卦密码，由此生成20种必需氨基酸。人类基因组是结构和功能的统一，生命的整体就是和卵子相合的瞬间形成的，在极短的普朗克时间内经过生命的无极、太极、阴阳、五行，最后生成微观状态下的基因组。在基因组的序列中，有以结构为主的基因（阴），也有以功能为主的基因（阳），它们之间的相互作用形成了生命的整体。每一个基因都是全息性的，是整体的一个组成部分。
基因组整体内部的经络联系也有自身的特异性，与重复序列和基因序列的碱基对的阴阳属性很有关系，这是中医基因组学未来发展的关键。
5 精气神与基因组的关系
精、气、神为人身三宝，精为形体之本，生命之源，是基因组功能的基础体现，是人体发育分化的根源；气为人体生命活动的推动力和调节力，是基因组及其气场化生各种蛋白质参与人体活动的结果；而神为生命之主宰和总体现，是生命进化至人、基因组信息物质结构功能的最高的集中体现 。
6 证的基因组基础和基因组整体辨证
从证的机理来讲，证与五脏是密切相关的；从证与基因组的关系来讲，基因是里，证是表，证与基因的关系也是密切的，与基因组内部的功能作用路线有关。中医辨证方法有八纲、六经、卫气营血、脏腑和三焦辨证等。而证又是有个体差异的，因而被认为与基因型相关。从基因组的角度讲，基因表达正常与协调为“正气”，反之为“病气”。1979年根据著名老中医关幼波的临床经验，将肝病分为8个主型，36个亚型。因而证的基因组定位也是有主次的，多点的，与基因组的微观经络系统、脏基因块及其作用调控途径有关。由证可以推出与某组蛋白质组有关，而这组蛋白质组又与某组基因组相关，因此可以推出肝脏基因组块的微细结构以及证的基因组机理。证候基因组定位是某些基因之间相互联系和表达量大小。
微观辨证的根本基础就是中医基因组学的建立，没有这个基础，微观辨证便失去了理论根据，无法找到分子辨证的整体基础。有了中医基因组学，可以对某些基因的整体特征确切诊断，找出这个基因与整个基因组的整体性是否相和谐，是否符合基因组的整体性乃至人体的整体性；也可以将证的机理基因化，诊断出确切的病变的基因机理，从而给出确切的基因治疗方案和基因药物。通过针灸找出经络系统和确切基因的关系，从而针对基因病进行针灸治疗；也可以通过中药复方找出中药药性和基因组的关系。从而更准确地针对疾病或者基因病进行中药治疗。将基因组整体辨证论治学和基因工程技术结合起来，可以预想对基因组的整体结构的探索将有重大的突破，对现代难于治愈的基因病、遗传病、癌等进行基因组辨证，找出基因组异变的因素，从而找出最佳的治疗方案或者药物等［3］。
7 小结
基因组整体不能代表人体整体，代表的也只是人体内部的信息和调控系统，它必须和细胞质联合起来，在细胞的相互联系中才能构成人体。
基因组学是现代生命科学由还原论走向整体论的节点，而中医基因组学的建立不但促进这种趋势，而且可以促进中医药学的现代化发展。中医药学只有在结合吸收了现代科学的优秀还原论优势，在分化后创新整合而走向新的高峰。中医药学是中国传统整体生命科学体系，而分子生物学、基因组学则是21世纪的领先学科，这两者的结合不仅是科学的整体论与还原论的结合，而且也是古老的东方哲学与先进的现代科学的结合，这种结合势必掀起生命科学以至整个科学体系整体化的巨大变革，其带来的效应是远远不能估计的。
参考文献
［1］张其成.中医哲学基础［M］.北京：中国中医药出版社，2004：346.
关键词：证候；基因组；五脏网络系统；整体
中图分类号：R249 文献标识码：A 文章编号：1673-7717（2008）04-0826-02
证候是中医学的一个特有的概念，是辨证论治的核心和精髓。证候的标准化和定量化问题一直是中医学的一个棘手问题。在中医药学现代化的进程中，证候的现代化研究也被当作了中医药学现代化的突破点。随着现代基因组学和蛋白质组学的迅猛发展，中医学界正在掀起结合的浪潮，随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来为中医证候的研究带来了新的机遇，如何实现“证候-基因组学”阐释是目前中医药研究的热点。
1传统概念
证候是医者对病人的症状、舌脉、病情变化、治疗经过、个体情况、地土方宜等状况，经过四诊八纲的分析，采用某种辨证方法得出的一个总的概括性结论；是在疾病发展过程中的某一阶段的病理概括，可以认为证候是人体在疾病发展过程中的某一阶段的反应状态。证会随着疾病的进退而变化，是一个相对稳定的具有时间性、阶段性、变化性的概念。
2沈自尹院士认为的证研究难点
①证是一种功能态的，可以发展，可以转化；②证的概念应用亦较混乱，灵活性大，辨证可因人而异，只有凭医生的分析概括水平；③难以定性、定量、更难以定位。可见中医证的研究已成为影响中医药学发展的关键问题。证是一种有机综合的功能态，由一个调控中心及其所属的众多分子网络所构成，作为对外界反应与自我调节的基础。那么这个网络是什么呢？就是五脏网络系统。
3五脏网络系统
人的形体、脏腑、经脉、气穴、溪骨既有各自不同的功能，又彼此联系，内外相应、六合会通，共同发挥整体调控作用。这些联系从内环境来看，表现为脏与脏之间功能协同关系，脏与腑之间的表里关系，腑与腑之间的相互传化关系，脏腑与经络之间的相互络属关系，及脏腑与五官、五体、五液之间，脏腑与精、气、血、津液之间的互藏互用关系。从外环境看，表现为五脏系统与自然界之间的授受关系，与五音、五味、五季、五方的广泛联系，形成了以五行属性为纲的整个自然界的网络系统。五脏之间密切相关,每一脏都含有其他脏之气,而每一脏之气又都渗透到其他脏之中,调整着相互之间的关系。五脏之间相互依存,相互制约,每一脏的功能都再与它脏的交互联系中发挥作用。
五脏网络系统整体由心系统主宰，与其它各层次系统（子系统）的功能活动相互协调，使系统整体功能处于有序、协调和稳定状态。五脏功能网络并非机械的、自闭的，而是与时空联系在一起的。
4五脏网络系统与基因组网络系统
宏观整体和微观基因组整体有严密的同一性，宏观整体规律和微观基因组规律有同一性，宏观的五脏网络系统必然有微观的基因组网络系统相互对应。基因组整体由五脏基因组集团构成，脏基因组集团间的联系路线是经络系统的根源，五脏基因组依靠微观的经络系统的联系的相互作用形成了一个生命的统一体。
从证的机理来讲，证与五脏是密切相关的；从证与基因组的关系来讲，基因是里，证是表，证与基因的关系也是密切的，与基因组内部的功能作用路线是有关。中医辨证方法有八纲、六经、卫气营血、脏腑和三焦辨证等。而证又是有个体差异的，因而被认为与基因型相关。从基因组的角度讲，基因表达正常与协调为“正气”，反之为“病气”。1979年根据著名老中医关幼波的临床经验，将肝病分为8个主型，36个亚型。因而证的基因组定位也是有主次的，多点的，与基因组的微观经络系统、脏基因块及其作用调控途径有关。由证可以推出与某组蛋白质组有关,而这组蛋白质组又与某组基因组相关，因此可以推出肝脏基因组块的微细结构以及证的基因组机理。证候基因组定位是某些基因之间相互联系和表达量大小。证候的本质因此是某些基因组成的网络系统。
5证候－基因组研究
为促进中医药与现代生命科学的前沿―基因组学的沟通，寻求新的研究和发展领域与途径，国家中医药管理局科技教育司于1999 年3 月14-15 日在北京召开了中医药与基因组学研讨会。在中医药与基因组学研究相互渗透的可能性中医药与基因组学结合的研究领域、基因组学与中医药交叉渗透的切入点3个方面进行了广泛的交流，取得“证候-基因组”研究的共识。“证候-基因组学”定义为在证候理论指导下，运用功能基因组学的方法，通过探讨证候，特别是同病异证或异病同证时基因的变异及差异表达情况，揭示与某一证候形成相关的所有基因及其功能，从整体基因表达的水平阐明证候的本质。
“证候-基因组”的切入证候的研究也应当包含基因组的两个层次，即证候的单核苷酸多态研究和证候的基因表达谱研究。前者应从异病同证角度切入，这样才能发现与证候的关系密切的核苷酸多态，但是研究者要从整体上把握证候与SNP 的关系，就必须通过对全部一千万个SNP 位点都进行基因分型，其难度是相当大的。“证候-基因表达谱”研究主要针对参与表达的约3 万个基因，故从理论上把握证候的整体基因表达是可行的，因此目前“证候-基因组”研究以“证候-基因表达谱”为重点。
当代有许多中医学者专家比如王米渠先生在努力研究中医证候和基因组的结合，试图在基因组的研究中揭示出中医的证或者证候的本质。他们克服了方法论、试验重复性差、海量数据处理等困难，在证候－基因组研究中取得了可喜的一步，为揭示中医证候的本质为中医现代化作出了杰出贡献。
但是当代证候－基因组研究也存在许多的不足，例如：如何证候-基因表达谱动态中表现出证候的定量变化，基因组图谱中的基因相互关系怎样如何随着证的逐渐变化而发展的等等。将基因组图谱作为证候的本质不能说明问题，似乎有将中医走向还原论的可能，已经有许多学者提出了批评。
6证候－基因组研究的建议
证候－基因组研究作为证候现代化研究的初步，能作出这样的成果是不能提出任何批评的，但是为了进一步的发展不能不对现已经作出的成果和经验作出应有的总结和审核。
（1）重悟轻测是中医传统的认知方法，中医对人体生理、病理的认识体现了这一点。藏象系统就是通过直觉提出的。现在的证候－基因组研究看起来走向了另一极端，没有和中医原来的优点结合起来。笔者认为，证候－基因组研究应该和中医基因组学结合起来，将分析测定和整体思维直觉思维结合起来，达到悟测并重，在测定中结合整体思维，在整体思维中测定，相互验证。
（2）中医学在观察分析和研究处理问题时，注重的时事物的功能、属性、作用，而不是形态和结构。基因组整体时结构和功能的统一，认识基因组整体必须坚持功能分析和结构分析的统一，在实践中将二者结合起来，相互促进而快速达到目的。
（3）基因组是相互联系的整体，研究证候基因组必须从基因组整体出发，基因是整体中的部分，是全息性的部分，从整体出发才不会走向还原论，而保持中医的整体特色。
（4）中医坚持临床研究和试验研究的结合，证候是基因组的网络出现的不和谐的问题，临床有大量的证候都可以利用，可以在证候的研究中发现深刻的基因组联系；把临床研究与试验研究结合起来，相互弥补，利用各种分子生物学技术和手段可以发现基因组内的整体联系。
证候学是可以结合现代的分子生物学技术，阐述证候的整体本质，让中医学的整体色彩在新的时代重新焕发出新的光辉；否则就可能落后，随着生命本质的研究继续深入，中医学就可能被取代。基因组学是现代生命科学由还原论走向整体论的节点，而中医基因组学的建立不但促进这种趋势，而且可以促进中医药学的现代化发展。中医药学只有在结合吸收了现代科学的优秀还原论优势，在整体理论指导下分化重新整合而走向新的整体论高峰。
参考文献
［1］刘家强.中医基因组学的建立考释[J].中医药学报，2004：9：1667-1669.
1 药物基因组学的发展现状
药物基因组学是建立在药物遗传学基础上发展起 来 的 新 兴 学 科 。 通 过 对 患 者 个 体 基 因 型（genotype）的识别预测药物反应的表型（phenotype），从而达到个性化治疗的目的。而新的疾病基因的发现将会提供新的药物靶点。药物基因组学通过研究影响药物代谢等个体差异的基因特性，以及基因变异所导致的患者对药物的反应，提高药物的疗效及安全性。为开发新药、指导合理用药、提高药效、减少不良反应、降低开发成本提供信息平台，进而提高各种疾病的临床治疗质量。
2 个体化治疗的意义
任何药物都具备两重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情况下，最佳用药剂量对于每个个体也是不同的。由于用药过量带来的不良反应及用药不足导致的疗效欠佳都是治疗失败的重要原因。个体化用药是要充分、全面地考虑每个患者的遗传因素（药物代谢基因类型）、身体因素（性别、年龄、体质量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他药物）等基础上，综合制定全面、安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。遵循以人为本、因人而异的原则，予以适当的患者，适当的给药，适当的剂量和适当的时间，才能充分发挥药物的效应，减少不良反应及降低医疗费用。据世界卫生组织统计结果显示，全球约有三分之一的患者由于不合理用药导致死亡。因而，推行个体化用药不仅势在必行，而且迫在眉睫。
3 药物基因组学与个性化治疗
合理用药的核心是个体化给药，目前最主要的方法是：测定药物的体液浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。
药物效应的差异与基因变异的关系，并不是提出药物基因组学的概念以后才认识到的。一些临床经常出现的现象，引起了临床医学工作者的重视。如两个患者的诊断相同，一般状况相同，同一药物治疗，血药浓度相同，但疗效却相差甚远，用传统的药代动力学、药效学等原理无法解释，这时应考虑到与药物作用相关的靶点（如受体等）是否发生了变异，是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定，研究也表明基因的变异与药物效应的差异更具相关，研究基因突变与药效关系的药物基因组学正是适应了这样一个要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景是好的。
个体对药物代谢和反应差异的15%~30%是由基因因素决定的，个别药物基因因素的影响高达95%。药物靶标的基因多态性、药物代谢酶类和参与药物代谢酶类调控的核受体基因多态性、转运蛋白和结合蛋白的基因多态性等遗传因素决定了药物的疗效和不良反应。如奥美拉唑联合阿莫西林治疗胃十二指肠溃疡，对于基因型为CYP2C19PMS的治愈率为100%，而对于基因型为CYP2C129EMS的治愈率为60%（杂合子），20%（纯合子）。又如，将高血压和正常血压有关的基因单核苷酸多态性系统进行分析和比较表明，不同患者的基因组序列是不同的，高血压的发生以及对抗高血压药物的疗效与多种基因表型相关，这些个体差异模型数据将为高血压治疗提供科学依据。
药物相关基因的多态性及患者基因的变异是导致个体药物反应差异的重要原因，而个体基因的差异又是一种普遍现象，所以需进行个体化用药。药物基因组学从基因水平诠释了基因多态性与药物效应的相关性，能帮助临床人员在进行药物治疗时，根据患者所属反应人群选择疗效最佳的药物和最佳的剂量。如异烟肼、磺胺类药物通过药物乙酰化代谢发挥作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型还是快乙酰化表型很重要，若采用相同的剂量则可能产生中毒或药物作用很弱甚至无效。
药物基因组学是从基因组水平出发，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，从而确定个体遗传基因差异对药物效应的影响。药物基因组学应用到临床合理用药，弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足，也为过去无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。
患者对许多药物的反应性（包括药效反应与药物不良反应）与其基因亚型之间关系已被揭示，这种关系的确定能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能。文献表明药物基因组学知识已应用干高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中。高血压药物的不同药效和高血压患者的耐受性也与遗传变异有关。这种关系能辅助临床人员通过预先检测患者基因类型，帮助医生为患者选择疗效最佳、剂量最佳的药物，即通过对患者的药物相关基因检测，开出基因合适的药方，即基因处方。这种最恰当的药方，可使患者获得最佳的治疗效果，从而达到真正用药个体化的目的。
药物基因组学的基因检测对象包括药物代谢酶、药物转运体和药物靶点基因3大类。通过检测以上3类基因的序列及表达变化，可以判断药物的有效性，代谢规律及毒副作用等。
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不需要发现新的基因。影响药物效应的基因经常是通过细胞生物学或生物化学研究已经发现了的基因，还可以使用药物作为探针发现已知基因有意义的功能与药物效应的关系，或者发现与药效相关的有意义基因。药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异。这些变异既可以在生化水平进行研究，估计它们在药物作用中的意义，也可以在人群中进行研究，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。基因技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件。已经有研究开始鉴定一些普通的基因变异，这些基因是药物作用的靶子，或者一些与控制药物作用、分布、排泄相关的基因。这些研究成果将有助于预测患者药物治疗的有效性与安全性，这种预测试验也可能成为医生在医疗实践中一种常规检查手段，去决定哪种药物对某个患者最有效、最安全，同时可以避免潜在的药物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治疗药物处方，治疗将更有效、更经济。药物基因组学需要高效的基因变异检测方法，只花少量的费用就可获得患者某个药物相关基因的变异情况，这样才能有实用价值。最简单的方法是，检查从大量个体扩增出来的某个基因产物，检查是否有插入和缺失的变异，证明变异基因在序列中的位置和理想的特异碱基置换。更有意义的是，那种在一个基因中鉴定多个突变的相对位置，可以为每一个患者提供等位基因的单倍型，新的DNA芯片技术也有可能对药物基因组学有较大的意义。
因此，药物基因组学可以：（1）根据代谢酶、药物作用受体或靶点的基因多态性情况，指导合适的用药剂量。（2）确认具有某些基因特性的患者接受某种药物治疗更容易发生严重不良反应。（3）确认某些基因特性的患者采用某种治疗方案更容易获益，可以指导药物选择和剂量调整以达到最佳疗效。（4）检测病毒耐药性并选择合适的药物。
药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响物的作用。
基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面。与物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。
苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。
吸入与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。
神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息有关。
镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位，常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。此外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。
局部与基因多态性：罗哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A，可能影响药物代谢速度。
一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反应存在差异。的药物基因组学研究将不仅更加合理的解释药效与不良反应的个体差异，更重要的是在用药前就可以根据病人的遗传特征选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。
能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反应，一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。若能了解药物基因组学的基本原理，掌握用药的个体化原则，就有可能根据病人的不同基因组学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，防止不良反应的目的。本文对药物基因组学的基本概念和常用的药物基因组学研究进展进行综述。
一、概述
二十世纪60年代对临床麻醉过程中应用琥珀酰胆碱后长时间窒息、硫喷妥钠诱发卟啉症及恶性高热等的研究促进了药物遗传学（Pharmacogenetics）的形成和发展,可以说这门学科最早的研究就是从麻醉学开始的。
药物基因组学(Phamacogenomics)是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。它是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学。
1959年Vogel提出了“药物遗传学”,1997年Marshall提出“药物基因组学”。药物基因组学是药物遗传学的延伸和发展，两者的研究方法和范畴有颇多相似之处，都是研究基因的遗传变异与药物反应关系的学科。但药物遗传学主要集中于研究单基因变异，特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响；而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范畴外，还包括与药物反应有关的所有遗传学标志，药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节，所以研究领域更为广泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物学基本概念
基因是一个遗传密码单位，由位于一条染色体(即一条长DNA分子和与其相关的蛋白)上特定位置的一段DNA序列组成。等位基因是位于染色体单一基因座位上的、两种或两种以上不同形式基因中的一种。人类基因或等位基因变异最常见的类型是单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前为止，已经鉴定出13000000多种SNPs。突变和多态性常可互换使用，但一般来说，突变是指低于1%的群体发生的变异，而多态性是高于1%的群体发生的变异。
2．基因多态性的命名法：
(1)数字前面的字母代表该基因座上最常见的核苷酸(即野生型)，而数字后的字母则代表突变的核苷酸。例如：μ阿片受体基因A118G指的是在118碱基对上的腺嘌呤核苷酸(A)被鸟嘌呤核苷酸(G)取代，也可写成118A/G或118A>G。
(2)对于单个基因密码子导致氨基酸转换的多态性编码也可以用相互转换的氨基酸的来标记。例如：丁酰胆碱酯酶基因多态性Asp70Gly是指此蛋白质中第70个氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、药物基因组学的研究内容
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。这些基因编码蛋白大致可分为三大类:药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。其中研究最为深入的是物与药物代谢酶CYP45O酶系基因多态性的相关性[1,2,3]。
基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响药物作用，对于临床较常用的、治疗剂量范围较窄的、替代药物较少的物尤其需引起临床重视。
（一）基因多态性对药物代谢动力学的影响
基因多态性对药物代谢动力学
的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面[3,4,5,6]。
1、药物代谢酶
与物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。
（1）细胞色素P-450（CYP45O）
物绝大部分在肝脏进行生物转化，参与反应的主要酶类是由一个庞大基因家族编码控制的细胞色素P450的氧化酶系统，其主要成分是细胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O组成复杂，受基因多态性影响，称为CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反应CYP45O基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡CYP45O基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（Family），以CYP后标阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族（Subfamily），在家族表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个变化则在表达式后加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。
（2）丁酰胆碱酯酶
麻醉过程中常用短效肌松剂美维库铵和琥珀酰胆碱，其作用时限依赖于水解速度。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是水解这两种药物的酶，它的基因变异会使肌肉麻痹持续时间在个体间出现显著差异。
2、药物转运蛋白的多态性
转运蛋白控制药物的摄取、分布和排除。P-糖蛋白参与很多药物的能量依赖性跨膜转运，包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。P-糖蛋白由多药耐药基因（MDR1）编码。不同个体间P-糖蛋白的表达差别明显，MDR1基因的数种SNPs已经被证实，但其对临床麻醉的意义还不清楚。
（二）基因多态性对药物效应动力学的影响
物的受体（药物靶点）蛋白编码基因的多态性有可能引起个体对许多药物敏感性的差异，产生不同的药物效应和毒性反应[7,8]。
1、蓝尼定受体-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
蓝尼定受体-1是一种骨骼肌的钙离子通道蛋白，参与骨骼肌的收缩过程。恶性高热（malignanthyperthermia,MH）是一种具有家族遗传性的、由于RYR1基因异常而导致RYR1存在缺陷的亚临床肌肉病，在挥发性吸入和琥珀酰胆碱的触发下可以出现骨骼肌异常高代谢状态，以至导致患者死亡。
2、阿片受体
μ-阿片受体由OPRM1基因编码，是临床使用的大部分阿片类药物的主要作用位点。OPRM1基因的多态性在启动子、内含子和编码区均有发生，可引起受体蛋白的改变。吗啡和其它阿片类药物与μ-受体结合而产生镇痛、镇静及呼吸抑制。不同个体之间μ-阿片受体基因的表达水平有差异，对疼痛刺激的反应也有差异，对阿片药物的反应也不同。
3、GABAA和NMDA受体
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是递质门控离子通道，能够调节多种物的效应。GABAA受体的亚单位（α、β、γ、δ、ε和θ）的编码基因存在多态性（尤其α和β），可能与孤独症、酒精依赖、癫痫及精神分裂症有关，但尚未见与物敏感性有关的报道。N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的多态性也有报道，但尚未发现与之相关的疾病。
（三）基因多态性对其它调节因子的影响
有些蛋白既不是药物作用的直接靶点，也不影响药代和药效动力学，但其编码基因的多态性在某些特定情况下会改变个体对药物的反应。例如，载脂蛋白E基因的遗传多态性可以影响羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）的治疗反应。鲜红色头发的出现几乎都是黑皮质素-1受体（MC1R）基因突变的结果。MC1R基因敲除的老鼠对的需求量增加。先天红发妇女对地氟醚的需要量增加，热痛敏上升而局麻效力减弱。
四、苯二氮卓类药与基因多态性
大多数苯二氮卓类药经肝脏CYP45O代谢形成极性代谢物，由胆汁或尿液排出。常用的苯二氮卓类药物咪唑安定就是由CYP3A代谢，其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定，其次是4-羟基咪唑安定。在体实验显示不同个体咪唑安定的清除率可有五倍的差异。
地西泮是另一种常用的苯二氮卓类镇静药，由CYP2C19和CYP2D6代谢。细胞色素CYP2C19的G681A多态性中A等位基因纯合子个体与正常等位基因G纯合子个体相比，地西泮的半衰期延长4倍，可能是CYP2C19的代谢活性明显降低的原因。A等位基因杂合子个体对地西泮代谢的半衰期介于两者之间。这些基因的差异在临床上表现为地西泮用药后镇静或意识消失的时间延长[9,10]。
五、吸入与基因多态性
到目前为止，吸入的药物基因组学研究主要集中于寻找引起药物副反应的遗传方面的原因，其中研究最多的是MH。药物基因组学研究发现RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。
与MH不同，氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应，但其发生机制还不十分清楚[7,11]。
六、神经肌肉阻滞药与基因多态性
神经肌肉阻滞药如琥珀酰胆碱和美维库铵的作用与遗传因素密切相关。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是一种水解这两种药物的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，其第70位发生点突变而导致一个氨基酸的改变，与应用肌松剂后长时间窒息有关。如果丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性杂合子(单个等位基因)表达，会导致胆碱酯酶活性降低，药物作用时间通常会延长3～8倍；而丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性的纯合子(2个等位基因)表达则更加延长其恢复时间，比正常人增加60倍。法国的一项研究表明，应用多聚酶链反应（PCR）方法，16例发生过窒息延长的病人中13例被检测为A变异体阳性。预先了解丁酰胆碱酯酶基因型的改变，避免这些药物的应用可以缩短术后恢复时间和降低医疗费用[6,12]。
七、镇痛药物与基因多态性
μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在两种常见μ-阿片受体基因变异，即A118G和G2172T。A118G变异型使阿片药物的镇痛效力减弱。另一种阿片相关效应—瞳孔缩小，在118G携带者明显减弱。多态性还可影响阿片类药物
的代谢。
阿片类药物的重要的代谢酶是CYP2D6。可待因通过CYP2D6转化为它的活性代谢产物－吗啡，从而发挥镇痛作用。对33名曾使用过曲马多的死者进行尸检发现，CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O－和N－去甲基曲马多的血浆浓度比值密切相关，说明其代谢速度受CYP2D6多态性的影响。除CYP2D6外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。已证实CYP3A4在其它阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼的代谢方面也发挥重要作用。
有报道显示儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。COMT是儿茶酚胺代谢的重要介质，也是痛觉传导通路上肾上腺素能和多巴胺能神经的调控因子。研究证实Val158MetCOMT基因多态性可以使该酶的活性下降3～4倍。Zubieta等报道，G1947A多态性个体对实验性疼痛的耐受性较差，μ-阿片受体密度增加，内源性脑啡肽水平降低[13～16]。
八、局部与基因多态性
罗哌卡因是一种新型的酰胺类局麻药，有特有的S-(-)-S对应体，主要经肝脏代谢消除。罗哌卡因代谢产物3-OH-罗哌卡因由CYP1A2代谢生成，而4-OH-罗哌卡因、2-OH-罗哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)则主要由CYP3A4代谢生成。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A。Mendoza等对159例墨西哥人的DNA进行检测，发现CYP1A2基因的突变率为43%。Murayama等发现日本人中CYP1A2基因存在6种导致氨基酸替换的SNPs。这些发现可能对药物代谢动力学的研究、个体化用药具有重要意义[17,18,19]。
九、总结与展望
药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响物的作用。
基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面。与物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。
苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。
吸入与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。
神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息有关。
镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位，常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。此外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。
局部与基因多态性：罗哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A，可能影响药物代谢速度。
一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反应存在差异。的药物基因组学研究将不仅更加合理的解释药效与不良反应的个体差异，更重要的是在用药前就可以根据病人的遗传特征选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。
能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反应，一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。若能了解药物基因组学的基本原理，掌握用药的个体化原则，就有可能根据病人的不同基因组学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，防止不良反应的目的。本文对药物基因组学的基本概念和常用的药物基因组学研究进展进行综述。
一、概述
二十世纪60年代对临床麻醉过程中应用琥珀酰胆碱后长时间窒息、硫喷妥钠诱发卟啉症及恶性高热等的研究促进了药物遗传学（Pharmacogenetics）的形成和发展,可以说这门学科最早的研究就是从麻醉学开始的。
药物基因组学(Phamacogenomics)是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。它是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学。
1959年Vogel提出了“药物遗传学”,1997年Marshall提出“药物基因组学”。药物基因组学是药物遗传学的延伸和发展，两者的研究方法和范畴有颇多相似之处，都是研究基因的遗传变异与药物反应关系的学科。但药物遗传学主要集中于研究单基因变异，特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响；而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范畴外，还包括与药物反应有关的所有遗传学标志，药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节，所以研究领域更为广泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物学基本概念
基因是一个遗传密码单位，由位于一条染色体(即一条长DNA分子和与其相关的蛋白)上特定位置的一段DNA序列组成。等位基因是位于染色体单一基因座位上的、两种或两种以上不同形式基因中的一种。人类基因或等位基因变异最常见的类型是单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前为止，已经鉴定出13000000多种SNPs。突变和多态性常可互换使用，但一般来说，突变是指低于1%的群体发生的变异，而多态性是高于1%的群体发生的变异。
2．基因多态性的命名法：
(1)数字前面的字母代表该基因座上最常见的核苷酸(即野生型)，而数字后的字母则代表突变的核苷酸。例如：μ阿片受体基因A118G指的是在118碱基对上的腺嘌呤核苷酸(A)被鸟嘌呤核苷酸(G)取代，也可写成118A/G或118A>G。
(2)对于单个基因密码子导致氨基酸转换的多态性编码也可以用相互转换的氨基酸的来标记。例如：丁酰胆碱酯酶基因多态性Asp70Gly是指此蛋白质中第70个氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、药物基因组学的研究内容
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。这些基因编码蛋白大致可分为三大类:药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。其中研究最为深入的是物与药物代谢酶CYP45O酶系基因多态性的相关性[1,2,3]。
基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响药物作用，对于临床较常用的、治疗剂量范围较窄的、替代药物较少的物尤其需引起临床重视。
（一）基因多态性对药物代谢动力学的影响
基因多态性对药物代谢动力学
的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面[3,4,5,6]。
1、药物代谢酶
与物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。
（1）细胞色素P-450（CYP45O）
物绝大部分在肝脏进行生物转化，参与反应的主要酶类是由一个庞大基因家族编码控制的细胞色素P450的氧化酶系统，其主要成分是细胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O组成复杂，受基因多态性影响，称为CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反应CYP45O基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡CYP45O基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（Family），以CYP后标阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族（Subfamily），在家族表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个变化则在表达式后加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。
（2）丁酰胆碱酯酶
麻醉过程中常用短效肌松剂美维库铵和琥珀酰胆碱，其作用时限依赖于水解速度。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是水解这两种药物的酶，它的基因变异会使肌肉麻痹持续时间在个体间出现显著差异。
2、药物转运蛋白的多态性
转运蛋白控制药物的摄取、分布和排除。P-糖蛋白参与很多药物的能量依赖性跨膜转运，包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。P-糖蛋白由多药耐药基因（MDR1）编码。不同个体间P-糖蛋白的表达差别明显，MDR1基因的数种SNPs已经被证实，但其对临床麻醉的意义还不清楚。
（二）基因多态性对药物效应动力学的影响
物的受体（药物靶点）蛋白编码基因的多态性有可能引起个体对许多药物敏感性的差异，产生不同的药物效应和毒性反应[7,8]。
1、蓝尼定受体-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
蓝尼定受体-1是一种骨骼肌的钙离子通道蛋白，参与骨骼肌的收缩过程。恶性高热（malignanthyperthermia,MH）是一种具有家族遗传性的、由于RYR1基因异常而导致RYR1存在缺陷的亚临床肌肉病，在挥发性吸入和琥珀酰胆碱的触发下可以出现骨骼肌异常高代谢状态，以至导致患者死亡。
2、阿片受体
μ-阿片受体由OPRM1基因编码，是临床使用的大部分阿片类药物的主要作用位点。OPRM1基因的多态性在启动子、内含子和编码区均有发生，可引起受体蛋白的改变。吗啡和其它阿片类药物与μ-受体结合而产生镇痛、镇静及呼吸抑制。不同个体之间μ-阿片受体基因的表达水平有差异，对疼痛刺激的反应也有差异，对阿片药物的反应也不同。
3、GABAA和NMDA受体
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是递质门控离子通道，能够调节多种物的效应。GABAA受体的亚单位（α、β、γ、δ、ε和θ）的编码基因存在多态性（尤其α和β），可能与孤独症、酒精依赖、癫痫及精神分裂症有关，但尚未见与物敏感性有关的报道。N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的多态性也有报道，但尚未发现与之相关的疾病。
（三）基因多态性对其它调节因子的影响
有些蛋白既不是药物作用的直接靶点，也不影响药代和药效动力学，但其编码基因的多态性在某些特定情况下会改变个体对药物的反应。例如，载脂蛋白E基因的遗传多态性可以影响羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）的治疗反应。鲜红色头发的出现几乎都是黑皮质素-1受体（MC1R）基因突变的结果。MC1R基因敲除的老鼠对的需求量增加。先天红发妇女对地氟醚的需要量增加，热痛敏上升而局麻效力减弱。
四、苯二氮卓类药与基因多态性
大多数苯二氮卓类药经肝脏CYP45O代谢形成极性代谢物，由胆汁或尿液排出。常用的苯二氮卓类药物咪唑安定就是由CYP3A代谢，其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定，其次是4-羟基咪唑安定。在体实验显示不同个体咪唑安定的清除率可有五倍的差异。
地西泮是另一种常用的苯二氮卓类镇静药，由CYP2C19和CYP2D6代谢。细胞色素CYP2C19的G681A多态性中A等位基因纯合子个体与正常等位基因G纯合子个体相比，地西泮的半衰期延长4倍，可能是CYP2C19的代谢活性明显降低的原因。A等位基因杂合子个体对地西泮代谢的半衰期介于两者之间。这些基因的差异在临床上表现为地西泮用药后镇静或意识消失的时间延长[9,10]。
五、吸入与基因多态性
到目前为止，吸入的药物基因组学研究主要集中于寻找引起药物副反应的遗传方面的原因，其中研究最多的是MH。药物基因组学研究发现RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。
与MH不同，氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应，但其发生机制还不十分清楚[7,11]。
六、神经肌肉阻滞药与基因多态性
神经肌肉阻滞药如琥珀酰胆碱和美维库铵的作用与遗传因素密切相关。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是一种水解这两种药物的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，其第70位发生点突变而导致一个氨基酸的改变，与应用肌松剂后长时间窒息有关。如果丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性杂合子(单个等位基因)表达，会导致胆碱酯酶活性降低，药物作用时间通常会延长3～8倍；而丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性的纯合子(2个等位基因)表达则更加延长其恢复时间，比正常人增加60倍。法国的一项研究表明，应用多聚酶链反应（PCR）方法，16例发生过窒息延长的病人中13例被检测为A变异体阳性。预先了解丁酰胆碱酯酶基因型的改变，避免这些药物的应用可以缩短术后恢复时间和降低医疗费用[6,12]。
七、镇痛药物与基因多态性
μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在两种常见μ-阿片受体基因变异，即A118G和G2172T。A118G变异型使阿片药物的镇痛效力减弱。另一种阿片相关效应—瞳孔缩小，在118G携带者明显减弱。多态性还可影响阿片类药物
代谢。
阿片类药物的重要的代谢酶是CYP2D6。可待因通过CYP2D6转化为它的活性代谢产物－吗啡，从而发挥镇痛作用。对33名曾使用过曲马多的死者进行尸检发现，CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O－和N－去甲基曲马多的血浆浓度比值密切相关，说明其代谢速度受CYP2D6多态性的影响。除CYP2D6外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。已证实CYP3A4在其它阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼的代谢方面也发挥重要作用。
有报道显示儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。COMT是儿茶酚胺代谢的重要介质，也是痛觉传导通路上肾上腺素能和多巴胺能神经的调控因子。研究证实Val158MetCOMT基因多态性可以使该酶的活性下降3～4倍。Zubieta等报道，G1947A多态性个体对实验性疼痛的耐受性较差，μ-阿片受体密度增加，内源性脑啡肽水平降低[13～16]。
八、局部与基因多态性
罗哌卡因是一种新型的酰胺类局麻药，有特有的S-(-)-S对应体，主要经肝脏代谢消除。罗哌卡因代谢产物3-OH-罗哌卡因由CYP1A2代谢生成，而4-OH-罗哌卡因、2-OH-罗哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)则主要由CYP3A4代谢生成。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A。Mendoza等对159例墨西哥人的DNA进行检测，发现CYP1A2基因的突变率为43%。Murayama等发现日本人中CYP1A2基因存在6种导致氨基酸替换的SNPs。这些发现可能对药物代谢动力学的研究、个体化用药具有重要意义[17,18,19]。
九、总结与展望
